与吸烟父母一起成长：来自明尼苏达收养家庭20年研究的后代物质使用和外化精神病理学的遗传与环境效应

《BEHAVIOR GENETICS》：Growing Up with Parents Who Smoke: Genetic and Environmental Effects on Offspring Substance Use and Externalizing Psychopathology From a 20-Year Minnesota Study of Adoptive Families

　　

为庆祝Matt McGue的职业生涯，研究人员对他在近二十年前指导的一项简洁优雅研究（Keyes等，2008）进行了纵向扩展。研究人员在一项收养研究中考察了青少年期暴露于父母吸烟对物质使用和外化结果的影响。总计来自617个家庭的1232名后代在平均年龄15岁、18岁、22岁和32岁时接受了纵向评估，其中37%的后代在基线评估时与至少一位吸烟父母同住。研究人员检验了这种暴露对后代烟草和大麻使用、尼古丁依赖（nicotine dependence）、酒精依赖（alcohol dependence）和药物依赖（drug dependence）、以及注意缺陷多动障碍（ADHD）、对立违抗障碍（oppositional defiant disorder, ODD）、品行障碍（conduct disorder, CD）和成人反社会行为（adult antisocial behavior, AAB）在所有可用随访评估中的效应。对于收养后代，所有结果的效应量普遍较小，表明暴露于父母吸烟的环境效应最小。相反，对于亲生（非收养）后代，暴露效应在所有结果中更强，尽管并非均匀地统计显著。父母吸烟的环境风险似乎特异性地影响后代烟草使用，而遗传风险则更普遍地影响外化结果，这与Keyes等（2008）基于该队列初始基线评估的原始发现一致。

**论文解读：与吸烟父母一起成长对后代物质使用与外化精神病理学的遗传与环境效应——来自明尼苏达收养家庭20年研究的纵向扩展**

**研究背景与问题**

青少年烟草使用一直是公共健康领域的关注重点，尤其是新型烟草产品的引入导致使用率波动。既往研究一致表明，暴露于父母吸烟是青少年开始吸烟的显著风险因素。然而，传统实证研究常混淆这一暴露风险因素中的环境与遗传影响。物质使用、成瘾和违反规则相关的精神病理学（外化行为，externalizing behavior）在很大程度上可被视为一种高遗传特质（行为去抑制，behavioral disinhibition）。Keyes等（2008）利用收养设计发现，父母吸烟对收养后代烟草使用具有轻微的环境介导效应，但对其他去抑制行为（如酒精使用、大麻使用、物质依赖、对立违抗障碍、品行障碍）影响极小；而对于与亲父母同住的亲生后代，父母吸烟则增加所有去抑制行为的风险，提示遗传传递的存在。然而，这些研究均未考察纵向轨迹，而遗传影响随年龄增长而增强，家庭环境的影响则随时间减弱。因此，本研究旨在通过同一收养队列的多次随访评估，纵向扩展Keyes等的发现，检验父母吸烟暴露与收养状态对后代去抑制结果的长期效应，并预测亲生后代的暴露效应会更强且随年龄持存，而收养后代的效应则随时间衰减。

**研究内容与结论**

研究人员利用“同胞互动与行为研究”（Sibling Interaction and Behavior Study, SIBS）的纵向数据，该研究最初于1998-2004年间通过明尼苏达大学明尼苏达双胞胎与家庭研究中心招募了617个收养家庭。样本包括收养家庭（子女均为收养或一个收养一个亲生）和非收养家庭（亲生子女）。基线评估时，后代平均年龄15岁，随后在平均18岁、22岁和32岁进行了三次随访。本研究选取了其中382个家庭的764名后代，根据父母当前吸烟状态（基线前一年内吸烟且曾被诊断为尼古丁依赖）定义暴露组与非暴露组。主要结论如下：父母吸烟暴露对收养后代烟草使用的效应在青少年期存在（基线时比值比约1.97），但随年龄增长逐渐衰减，至32岁时几乎为零（比值比1.03）；而对亲生后代烟草使用的效应则更强且持续（基线时比值比高达62，32岁时仍为2.10）。对于大麻使用、尼古丁依赖、酒精依赖、药物依赖症状计数，亲生后代的暴露效应普遍大于收养后代，且部分在统计上显著。对于非药物相关的去抑制行为（儿童期：注意缺陷多动障碍ADHD、对立违抗障碍ODD、品行障碍CD；成年期：成人反社会行为AAB），暴露效应在亲生后代中显著且普遍，而在收养后代中则很小或为负值（如ADHD症状计数出现负效应）。交互作用分析表明，收养状态与暴露的交互项在多个时间点显著，证实遗传传递在父-子去抑制行为相似性中的主导作用。该研究的重要意义在于：首次纵向证实了父母吸烟暴露对后代物质使用和外化行为的遗传与环境效应随年龄变化的动态模式，支持了遗传风险（而非环境）是导致父-子外化行为关联的主要原因，且该遗传风险具有跨行为的一般性。

论文发表在《BEHAVIOR GENETICS》。

**主要关键技术方法**

本研究采用收养研究设计，样本来自明尼苏达州“同胞互动与行为研究”（SIBS），共617个收养与非收养家庭。关键技术方法包括：1）暴露变量定义：基于父母基线评估前一年内吸烟且曾被诊断为尼古丁依赖（nicotine dependence）的“当前吸烟”状态；2）结局测量：采用计算机化物质使用自评问卷、复合性国际诊断访谈-物质滥用模块（CIDI-SAM）评估烟草、大麻使用及依赖症状；使用儿童与青少年诊断访谈修订版（DICA-R）评估ADHD、ODD、CD症状；使用DSM-IV轴II人格障碍结构化临床访谈（SCID-II）评估成人反社会行为（AAB）；3）统计分析：采用混合效应模型（R软件lme4包），以家庭为随机效应，分别对收养和亲生后代进行单独分析及全样本交互作用分析，协变量包括后代性别和年龄；对药物依赖症状计数进行对数转换处理极端值；并进行了流失敏感性分析（仅纳入完成第三次随访的500名后代）。

**研究结果**

**物质使用结果**（表3、表4及图1）：
- 对于烟草使用（终身及过去12个月），父母吸烟暴露的效应在亲生后代中显著大于收养后代，多数交互项显著（如过去12个月烟草使用在基线、随访1、随访3的交互项p<0.05）。收养后代中，暴露效应在基线时中等（logOR≈0.68），至随访3衰减至接近零（logOR=0.03）；而生后代中效应始终保持较高（随访3 logOR=0.74）。
- 对于大麻使用，类似趋势但交互项较少显著，表明遗传效应在大麻使用上不如烟草使用明显。
**物质依赖症状计数**（表5、表6及图1C-E）：
- 对于尼古丁依赖、酒精依赖及对数转换后药物依赖症状计数，亲生后代中暴露效应在多个时间点显著（如尼古丁依赖在随访1、随访2显著），而收养后代中仅在基线时轻微显著或不显著。交互项在研究中的统计显著性不一致，但效应方向一致。
**非药物去抑制行为**（图2）：
- 儿童期外化障碍（ADHD、ODD、CD症状总和）在基线时，亲生后代的暴露效应显著且为正（B值分别为：ADHD 1.23, ODD 0.35, CD 0.15），而收养后代中ADHD效应为负（B=-1.07），交互项均显著（p<0.05）。
- 成人反社会行为（AAB）在随访1、2、3中，亲生后代暴露效应持续为正（B在0.16-0.28之间），收养后代效应很小或为负，交互项在随访1显著（p<0.05）。
**流失敏感性分析**：仅纳入完成第三次随访的后代子样本后，结果趋势与全样本一致，但效应量略小且波动更大。

**讨论与结论**

研究讨论部分指出：本结果支持遗传传递（而非环境）是外化行为父-子相似性的主要原因。亲生后代中父母吸烟暴露伴随的广泛去抑制效应表明，遗传风险反映了对行为去抑制的一般脆弱性，而非特定于某一种物质。该风险持续至30多岁，远超离家年龄。有趣的是，烟草和大麻使用的暴露效应随年龄下降，而依赖症状和反社会行为的效应则保持稳定，可能反映了低阈值使用定义的影响。收养后代中出现的ADHD负效应可能受社会经济地位（SES）混杂影响，后续分析显示控制SES后效应减弱且不显著。研究局限性包括：收养家庭环境方差可能受限、样本流失、未采用增长模型。
结论部分翻译：这项对收养和亲生后代的纵向随访研究考察了父母吸烟暴露如何影响一系列外化行为，并为父母吸烟与尼古丁、酒精和药物依赖从青少年后期开始的关联提供了部分遗传解释的证据。研究结果表明，父母吸烟对后代烟草使用具有适度但真实的环境介导效应，这与药物滥用和酒精使用障碍的类似发现一致（Kendler等，2012，2015）。此外，研究结果支持存在一种非特异性行为去抑制特质，该特质从报告吸烟的父母传递至其亲生后代。这种遗传风险的效应持续影响物质使用和反社会行为直至成年期。