结合进化导向与共进化噬菌体训练来产生可预测的噬菌体-抗生素协同效应

《npj Antimicrobials and Resistance》：Combining Evolutionary Steering and Coevolutionary Phage Training to Generate Predictable Phage-Antibiotic Synergy

　　

摘要

多重耐药细菌病原体的迅速增加重新引发了人们对噬菌体疗法的兴趣，然而细菌对噬菌体的耐药性也可能快速发展。为应对这一挑战，人们提出了两种进化策略：一种是让噬菌体适应预期的耐药机制，即协同进化噬菌体训练；另一种则是利用噬菌体耐药性与抗生素敏感性之间的矛盾，实现噬菌体与抗生素的协同作用。本研究显示，这两种策略会以复杂但可预测的方式相互关联。我们以大肠杆菌和λ噬菌体为研究对象，发现对经过训练的噬菌体产生的耐药性会导致细菌对红霉素和利福平产生间接敏感性，而对其他五种抗生素则没有这种效应。这种由训练引发的协同作用在机制上与反复破坏参与脂多糖核心生物合成的lpcA基因有关。基于这一机制认知，我们成功预测了新诺明和利福喷丁也会对经过训练的λ噬菌体产生间接敏感性。此外，我们还发现，在噬菌体训练过程中加入低剂量的红霉素可以改变协同进化的轨迹，提高噬菌体进化出利用第二种宿主受体的能力的频率，从而更有效地抑制细菌。总体而言，这些研究结果表明，尽管噬菌体与细菌的协同进化过程十分复杂，但其关键结果还是可以提前预测并加以引导。我们的发现为基于进化规律的预测性疗法设计带来了希望。