整合多组学研究揭示，MHC II类分子介导的神经炎症与全身性代谢紊乱是重大脑部疾病的跨诊断驱动因素

《Translational Psychiatry》：Integrative multi-omics reveals MHC class II-mediated neuroinflammation and systemic metabolic dysregulation as transdiagnostic drivers in major brain disorders

　　

摘要

精神疾病、神经发育障碍和神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、重度抑郁症和精神分裂症，其病因均较为复杂，与免疫功能和代谢紊乱密切相关。尽管这些疾病的临床发病表现各异，但它们在分子层面存在相似的易感因素。本研究提出了一种整合多组学分析的方法，结合多组织全基因组关联分析、跨疾病多效性分析、孟德尔随机化分析、预测性机器学习以及BV2小胶质细胞分析技术。通过分析，我们发现了一种“双轴”病因结构：首先，系统性代谢异常是主要驱动因素，尤其与FADS2介导的脂质代谢紊乱及肠脑轴相互作用有关。这种机制在双相情感障碍和精神分裂症中均有体现，多组织全基因组关联分析还显示了肝脏、结肠等外周器官对中枢神经系统病变的贡献；其次，由HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DQB1和HLA-DQA1介导的MHC II类分子通路，在阿尔茨海默病、双相情感障碍、重度抑郁症和精神分裂症中都起着神经炎症调控的作用，负责向CD4⁺ T辅助细胞呈现抗原。为将基因组学发现与细胞功能联系起来，我们进行了BV2小胶质细胞分析，为所发现的免疫风险因素提供细胞层面的参考。该细胞模型表明，免疫遗传学风险与特定的促炎激活状态相关，其特征为神经毒素表达升高（如Lcn2、Nos2、Ccl2），而脂质转运和吞噬功能则受到抑制（如Apoe、Cd68）。基于这些特征构建的机器学习模型具有很强的预测能力，尤其是在预测双相情感障碍和重度抑郁症方面。孟德尔随机化分析明确了免疫、脂质和微生物途径的因果关系，同时发现不同疾病之间存在共同的代谢特征（如N-乙酰精氨酸）。此外，将研究结果与传统医学数据库相结合，发现脂质代谢与艾叶存在关联，这为新的治疗策略提供了可能。这种整合性分析方法明确了这些疾病的分子机制，强调了系统性代谢紊乱以及MHC II类分子介导的神经炎症是两大核心驱动因素，有助于通过针对性的免疫疗法和代谢调节手段推动精准精神病学的发展。