视黄酸相关孤儿受体γ在神经元中的表达及其在中枢神经系统中的作用重探

《Scientific Reports》：Neuronal expression of retinoid-related orphan receptor gamma (RORγ) and revisiting its role in the central nervous system

　　

摘要

视黄醇相关孤儿受体γ（RORγ）是T辅助17细胞（Th17细胞）的发育关键转录因子，长期以来被认为仅在免疫系统中选择性表达。然而，越来越多的证据表明，Th17细胞以及其他表达RORγ的免疫细胞也参与胚胎大脑发育和中枢神经系统功能。值得注意的是，有研究显示，通过RORγ-Cre机制删除结节性硬化症复合体（TSC）会导致自发性癫痫发作和过早死亡，这一现象表明表达RORγ的免疫细胞可直接调控中枢神经系统的生理功能。利用多种基于RORγ的报告基因小鼠模型，我们发现前脑和小脑中存在广泛且出乎意料的神经元标记现象。RORγ-Cre: GFP^f/?小鼠的神经元中存在强烈的GFP表达。在胎儿期就已出现神经元重组现象，这一结果通过mT/mG报告基因模型得到了独立验证，说明胚胎神经元中存在短暂的RORγ表达。而RORγ-GFP报告基因模型则未在出生后的大脑中检测到RORγ表达，无论是在正常状态下还是毛果芸香碱诱导的癫痫发作后均无此现象。这些研究结果表明，RORγ的表达并不仅限于免疫细胞系，而且还在胚胎大脑中存在此前未被发现的表达现象。因此，通过RORγ-Cre机制删除TSC1后出现的癫痫发作很可能是由于TSC1在神经元中的缺失所致。我们的研究结果提示，那些将中枢神经系统表型归因于表达RORγ的免疫细胞的先前研究，需要基于RORγ-Cre驱动的遗传模型进行重新审视。这项研究指出，神经元中短暂的RORγ表达是针对免疫系统的遗传学研究中的重要干扰因素，同时揭示了胚胎神经元中存在此前未被认识的RORγ表达现象，这一现象可能对神经发育起到一定作用。此外，我们的研究还提示，在运用涉及RORγ配体的治疗策略时，胚胎神经元可能会成为意想不到的靶标。