《Antioxidants》：Plant-Derived Natural Compounds and Nrf2-Centered Redox Signaling in Intracerebral Hemorrhage: Evidence Grading, Mechanistic Boundaries, and Translational Challenges
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脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）是致死率极高的卒中亚型，其继发性脑损伤由氧化应激、铁过载、铁死亡、神经炎症、血脑屏障破坏及血肿清除障碍共同驱动。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-re
脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）是致死率极高的卒中亚型，其继发性脑损伤由氧化应激、铁过载、铁死亡、神经炎症、血脑屏障破坏及血肿清除障碍共同驱动。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）作为氧化还原敏感性转录因子，可通过调控血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NAD(P)H quinone oxidoreductase 1, NQO1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）及溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11, SLC7A11，又称xCT）等下游效应分子，协调抗氧化防御、铁代谢调控、炎症调节及神经血管单元保护。尽管植物源性天然化合物已在实验性ICH模型中得到广泛研究，但单纯观察到Nrf2表达升高或核转位并不足以证实其神经保护作用依赖于Nrf2通路。研究人员批判性评估了ICH领域中植物源性天然化合物与Nrf2中心信号的临床前证据，将其划分为三个等级：因果性Nrf2依赖证据、Nrf2关联证据及间接或跨模型转移证据。在评估黄酮类、酚类、萜类、木脂素类、甾体内酯类等代表性生物活性化合物时，重点关注ICH模型相关性、因果通路验证、药代动力学局限性、脑组织暴露水平及治疗时间窗。现有证据表明，仅有限数量的化合物经遗传学或药理学Nrf2抑制验证；多数研究仍停留在通路关联层面，缺乏因果支持；且临床前研究主要依赖年轻健康啮齿动物模型及ICH后早期干预方案。值得注意的是，目前尚无化合物达到较高转化优先级，原因在于血肿周围脑组织暴露数据、延迟给药疗效及长期安全性证据的普遍缺失。研究人员据此提出基于证据的优先级框架，整合Nrf2因果性、ICH特异性疗效、脑生物利用度及转化成熟度四个维度。本综述厘清了靶向Nrf2的天然化合物的机制边界，并明确了ICH领域严谨转化研究的未来重点。
1. 引言
脑出血是卒中最具破坏性的亚型之一，具有高死亡率和长期致残率特征。尽管血压控制、抗凝逆转、微创血肿清除及卒中单元护理的进步改善了临床管理，但针对出血后继发性脑损伤的有效药物疗法仍未问世。血肿形成后，继发性脑损伤在数小时至数周内持续进展，涉及氧化应激、铁稳态失调、脂质过氧化、铁死亡、神经炎症、血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）破坏、脑水肿及神经元死亡，这些过程相互交织形成自我放大的损伤网络，使得单靶点干预难以应对ICH复杂的病理进程。核因子E2相关因子2（Nrf2）作为氧化还原敏感性转录因子，调控抗氧化防御、解毒、铁处理及细胞应激反应。静息状态下，Nrf2被Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1）锚定于胞质并经蛋白酶体降解；当受到氧化或亲电应激时，Nrf2稳定性增加并转位入核，结合抗氧化反应元件（antioxidant response elements, AREs），诱导包括HO-1、NQO1、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate–cysteine ligase catalytic subunit, GCLC）、GPX4及SLC7A11在内的保护性基因表达。在ICH中，Nrf2不仅是抗氧化调节因子，还参与铁死亡抑制、炎症调节、BBB保护及血肿吸收。实验证据表明，Nrf2激活可减轻ICH后的神经功能缺损、脑水肿、氧化损伤及炎症反应，而Nrf2缺陷会损害内源性保护反应，包括小胶质细胞/巨噬细胞介导的红细胞吞噬及血肿清除。然而，Nrf2信号具有高度的情境依赖性，其下游靶点HO-1在出血性脑损伤中可能发挥双重作用：适度且适时的HO-1诱导可促进血红素代谢及抗氧化防御，而持续或过度的HO-1激活可能增加游离铁释放并加剧脂质过氧化，因此Nrf2的治疗相关性取决于通路激活的时机、幅度、持续时间及细胞背景。植物源性天然化合物，包括黄酮类、酚类、萜类、木脂素类及甾体内酯类，作为潜在调节剂在ICH继发性脑损伤研究中备受关注，黄芩苷、黄芩素、木犀草素、白藜芦醇、姜黄素、藏红花素及山奈酚等代表性化合物被报道可减轻实验性ICH模型中的氧化应激、铁死亡、神经炎症、BBB损伤及神经功能障碍，可能通过Keap1/Nrf2/ARE、PI3K/Akt/Nrf2、SIRT1/Nrf2及p62/Keap1/Nrf2等上游通路发挥作用。但其转化局限显著，包括水溶性差、代谢稳定性不足、BBB穿透性不确定、脑组织暴露数据缺乏及长期安全性评估不足。当前研究存在明显不均衡：多数研究仅通过观察Nrf2核转位增加或HO-1、NQO1、GPX4、SLC7A11等下游蛋白上调推断Nrf2依赖性神经保护作用，而未通过Nrf2敲除、小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）介导的敲低、选择性药理学抑制或挽救实验确证保护作用是否消失；此外，常将缺血性脑卒中、视网膜变性等非ICH模型的机制发现外推至ICH，未充分考虑出血特异性特征，如血红蛋白毒性、持续性铁过载、血肿周围炎症及血肿清除。因此，亟需区分通路关联与通路因果关系。本综述并非简单罗列调控Nrf2的天然化合物，而是批判性评估植物源性天然化合物与ICH中Nrf2中心信号的证据强度，首先总结ICH特异性的Nrf2调控规律，关注时间动态、细胞类型特异性及HO-1的双重角色；随后采用证据分级框架评估代表性化合物，区分因果性Nrf2依赖证据、Nrf2关联证据及非ICH背景衍生的间接证据；最后提出整合ICH模型相关性、Nrf2因果验证、脑暴露、药代动力学可行性、治疗时间窗、安全性及长期功能结局的化合物优先级框架，明确靶向Nrf2的天然化合物的潜力与机制边界，为ICH转化研究提供更严谨的依据。
2. 文献检索策略与证据分级框架
2.1 文献检索策略
本综述设计为结构化叙述性综述并辅以证据分级，而非正式的系统评价或荟萃分析。研究人员检索了截至2026年6月4日的PubMed、Web of Science、Embase及CNKI数据库，检索词组合包括“intracerebral hemorrhage”“ICH”“Nrf2”“Keap1”“HO-1”“NQO1”“GPX4”“SLC7A11”“ferroptosis”“oxidative stress”“neuroinflammation”“blood–brain barrier”“hematoma clearance”“natural compounds”“plant-derived compounds”“flavonoids”“phenolics”“terpenoids”“lignans”“steroidal lactones”“alkaloids”及本综述讨论的单个化合物名称。初步检索共获得6609条记录，去除4994篇重复文献后，通过标题和摘要筛选1615篇，排除与ICH无关、未涉及植物源性天然化合物、缺乏Nrf2相关终点、仅描述一般抗氧化活性、为综述/社论/背景类文章或聚焦无关神经系统疾病的研究，最终纳入76篇全文报告进行定性综合与证据分级。非ICH模型的证据仅在明确标注时作为间接机制支持。文献筛选流程采用PRISMA风格流程图以提升透明度，但不宣称完全遵循PRISMA系统评价方法学。
2.2 证据分级标准
为避免将通路激活过度解读为通路因果关系，将每个化合物的证据分为三个等级。一级证据为因果性Nrf2依赖证据：化合物在ICH相关模型中的保护作用经Nrf2敲除、Nrf2 siRNA/shRNA、选择性Nrf2抑制剂（如ML385）或挽救实验验证，Nrf2阻断后神经保护作用减弱或消失是Nrf2依赖性作用的核心证据。二级证据为Nrf2关联证据：化合物在ICH相关模型中显示可增加Nrf2核转位或上调HO-1、NQO1、GPX4、SLC7A11/xCT、SOD、GCLC等下游靶点，但未通过遗传学或药理学手段验证Nrf2依赖性，此类研究支持与Nrf2信号的关联，但无法证实Nrf2是观察到的神经保护作用所必需。三级证据为间接或跨模型转移证据：化合物的Nrf2相关机制主要来源于脑缺血再灌注、创伤性脑损伤、视网膜变性或其他炎症与氧化应激模型，此类证据可提供机制假说，但不能直接支持ICH特异性的Nrf2依赖性神经保护作用。对于临界案例，若Nrf2抑制或敲除导致保护作用部分减弱，仅当减弱具有统计学显著性且发生在神经功能评分、病灶体积、脑水肿、血肿体积、细胞活力或铁死亡相关损伤等主要保护表型时，才视为一级证据；若存在定量效应量数据，化合物诱导的改善被削弱≥50%为强Nrf2依赖证据，统计学显著但<50%的削弱归类为部分一级证据，并在转化优先级评分中降级；若Nrf2阻断仅改变分子标志物但未显著逆转保护表型，则归类为二级而非一级证据。
2.3 转化评估标准
对每个化合物的转化相关性进一步从ICH模型相关性、干预时机、给药途径、剂量方案、脑暴露或BBB穿透性、药代动力学局限性、安全性与毒性评估、临床相关模型使用及长期神经功能结局进行评估，特别关注研究是否使用老年动物、雌性动物、高血压动物、合并症模型、延迟治疗时间窗及长期功能终点。现有化合物研究多在年轻健康啮齿动物中进行，未系统评估性别特异性反应、衰老、高血压、抗凝状态、糖尿病或其他临床相关合并症，因此在本优先级框架中，缺乏性别特异性分析或临床相关年龄/合并症模型被视为治疗与模型相关性的降级因素——即使Nrf2相关分子效应阳性，仅在年轻健康动物中测试的化合物也无法获得最高转化/模型相关性评分。干预时机进一步按ICH后治疗延迟分类：预处理或ICH后立即给药适用于机制探索，但不足以获得高转化优先级；ICH后≥3 h开始给药为最低可接受延迟治疗窗口，≥6–24 h开始给药则为转化可行性的更强证据。长期结局评估类似：急性或亚急性终点足以纳入证据评估，但ICH后≥28 d的神经或组织学结局被视为高转化优先级的必要条件。因此，缺乏延迟治疗测试、临床相关模型验证或≥28 d结局不会将化合物排除出综述，但会降低其优先级评分。该框架用于区分具有较强转化依据的化合物与支持主要来自初步、关联性及跨模型转移证据的化合物。
3. 脑出血中的Nrf2信号通路
3.1 ICH后Nrf2的经典激活与时间动态
Nrf2是CNC碱性亮氨酸拉链（CNC-bZIP）转录因子家族成员，被广泛认为是细胞氧化还原稳态、外源性物质解毒及抗氧化防御的核心调节因子。生理条件下，Nrf2与Keap1结合，滞留于胞质并通过Cullin 3依赖的泛素-蛋白酶体途径持续降解，维持低基础表达水平，这种“抑制-降解”机制使Nrf2通路能对氧化或亲电应激快速响应。ICH后，血肿降解过程中释放的血红蛋白、血红素及游离铁诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）过量产生，形成显著的氧化应激微环境。ROS及亲电分子通过氧化反应修饰Keap1的关键半胱氨酸残基，导致其构象改变，促进Nrf2从Keap1复合物解离，阻止其降解并促进核转位。入核后，Nrf2与小Maf蛋白形成异二聚体并结合AREs，启动HO-1、NQO1、SOD、GCLC、GPX4及SLC7A11等抗氧化与保护性基因的转录，这些下游分子共同参与ICH后的ROS清除、谷胱甘肽代谢、脂质过氧化控制、铁死亡调节及铁稳态维持。从时间维度看，Nrf2信号在ICH后快速激活并持续上调数天：实验证据表明，Nrf2核转位在出血后数小时内开始，约8–24 h达峰值，之后仍维持高水平；人脑组织中Nrf2激活可能持续更久，提示该通路不仅参与急性期损伤控制，也与亚急性期及慢性期修复过程相关。空间上，Nrf2表达主要集中在血肿周围区域的单核吞噬细胞，尤其是小胶质细胞和浸润巨噬细胞，这些细胞既是炎症反应的介质，也是血肿清除和组织修复的关键效应器。功能研究进一步支持Nrf2在ICH后脑损伤调节中的核心地位：Nrf2敲除动物表现出更大的病灶体积、更严重的神经功能缺损、更强的氧化应激、增强的炎症反应及加重的线粒体和DNA损伤；反之，Nrf2激活可通过抑制ROS蓄积、减轻脂质过氧化、调节炎症反应及增强小胶质细胞吞噬作用减轻继发性脑损伤。因此，Nrf2不应仅被视为抗氧化调节因子，而是连接氧化应激、铁死亡、神经炎症、血脑屏障损伤及血肿吸收的整合性信号节点。
3.2 ICH中Nrf2信号的细胞类型特异性
ICH后Nrf2激活的生物学效应高度依赖细胞类型。人血肿周围脑组织已显示Nrf2激活及HMOX1、NQO1等下游转录本上调，支持该通路的临床相关性，但这些观察无法确立细胞特异性因果关系。在神经元中，Nrf2激活主要与抗氧化防御、线粒体保护及抵抗铁死亡相关，通过调节SOD、NQO1、GCLC、GPX4及SLC7A11等下游分子，帮助维持谷胱甘肽代谢、减少脂质ROS蓄积并限制调节性细胞死亡。实验证据还表明，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）可能与Nrf2协同抑制ICH后神经元铁死亡，因为使用ML385抑制Nrf2会削弱PPARγ激活的抗铁死亡效应。然而，单纯的神经元Nrf2激活不太可能完全解释ICH后恢复，因为炎症消退、血肿吸收及神经血管修复主要由非神经元细胞介导。在小胶质细胞和浸润巨噬细胞中，Nrf2的作用超越抗氧化防御：Nrf2激活可抑制过量ROS产生，限制NF-κB和NLRP3相关的炎症信号，并促进炎症放大向清除修复转变。重要的是，Nrf2还增强红细胞吞噬及血肿吸收：既往研究显示，Nrf2激活促进小胶质细胞/巨噬细胞介导的红细胞及血肿成分清除，而Nrf2缺陷会损害CD36相关的吞噬活性并延迟血肿清除，这种Nrf2–CD36相关的清除机制建立了氧化应激适应与小胶质细胞/巨噬细胞介导的血肿清除之间的直接联系，使Nrf2成为髓系细胞炎症张力与清除能力的双重调节因子。在星形胶质细胞中，Nrf2信号可能参与抗氧化缓冲、细胞外氧化还原稳态维持及神经血管单元支持，星形胶质细胞与脑微血管紧密关联并参与BBB维护，Nrf2激活可减少血肿周围区域氧化应激并维持星形胶质细胞的血管支持功能。此外，Nrf2诱导星形胶质细胞中清道夫受体A（scavenger receptor A, SRA）的组织特异性上调，从而增强星形胶质细胞吞噬能力并加速血肿吸收，近期证据进一步支持Nrf2–SRA轴作为ICH后胶质介导的血肿清除机制，提示星形胶质细胞并非仅作为支持性胶质细胞，而是主动参与血肿清除。在脑内皮细胞及神经血管单元其他组分中，Nrf2激活可能通过减少氧化应激、抑制基质金属蛋白酶激活及维持紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin、claudin-5）保护BBB完整性。一项ICH焦点研究报道，Keap1/Nrf2信号参与Apelin-13介导的紧密连接蛋白维持及BBB渗漏减少，支持该轴与出血性屏障功能障碍的相关性。然而，与小脑胶质细胞/巨噬细胞相比，ICH中内皮细胞特异性Nrf2信号的直接证据仍相对有限，未来研究应区分神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞、内皮细胞及更广泛神经血管单元的Nrf2反应，而非将整体组织的Nrf2上调解读为统一的保护机制。
3.3 HO-1作为Nrf2的双重下游效应分子
血红素氧合酶-1（HO-1）是Nrf2的主要下游靶基因之一，常被用作Nrf2通路激活的标志物。在ICH微环境中，血肿降解释放血红蛋白和血红素，促进ROS生成、铁蓄积、脂质过氧化及铁死亡。HO-1催化游离血红素分解为胆绿素、一氧化碳及游离铁，胆绿素进一步转化为具有ROS清除活性的胆红素。因此，在Nrf2中心网络中，HO-1是连接抗氧化防御、铁处理及铁死亡调节的血红素代谢节点，而非简单的下游保护标志物。HO-1在ICH后的生物学效应高度依赖时机、幅度及细胞背景：早期或适度的HO-1诱导可促进血红素解毒，减轻血红素介导的氧化损伤并支持组织修复，这种保护效应更可能在HO-1激活与NQO1、GPX4、SLC7A11/xCT、铁蛋白及谷胱甘肽代谢等抗氧化和铁缓冲反应协调时发生。然而，HO-1激活在出血性脑损伤中并非无条件保护：由于ICH涉及持续的血红蛋白分解、血红素蓄积及铁过载，过度或延长的HO-1表达可能进一步增加不稳定铁池，从而促进芬顿反应、脂质过氧化及铁死亡。与此情境依赖性解读一致，实验证据表明HO-1在ICH后发挥阶段依赖性效应：早期过度HO-1激活可能加重脑水肿、炎症、氧化应激、MMP-9/2激活及铁沉积，而后期长期的HO-1诱导可能促进血肿吸收、血管生成及神经功能恢复。这种双重效应对评估靶向Nrf2的天然化合物具有重要启示：化合物处理后HO-1表达增加不应自动解读为Nrf2依赖性神经保护的证据，仅当HO-1诱导伴随铁沉积减少、脂质过氧化降低、GPX4/SLC7A11活性保存、神经功能改善，且最好经Nrf2或HO-1抑制的基因或药理学验证时，才可认为具有保护意义；若无此类验证，HO-1上调应描述为Nrf2关联通路激活，而非Nrf2依赖性治疗作用的证明。从治疗角度看，HO-1的双重角色也提示，靶向Nrf2的化合物可能需要与铁处理策略协同，而非单纯作为HO-1扩增干预。由于HO-1介导的血红素降解释放游离铁，合理的方法是联合适度Nrf2激活与改善铁缓冲、血红素/血红蛋白清除或铁清除的机制，包括协调诱导铁蛋白及其他铁储存蛋白、增强触珠蛋白–CD163或 hemopexin介导的血红蛋白/血红素处理，以及时机恰当的铁螯合。此类联合可能有助于减少血红素毒性，同时限制驱动芬顿反应、脂质过氧化及铁死亡的不稳定铁池。但干预的时机和幅度至关重要：早期过度HO-1激活或不合时宜的铁螯合理论上可能干扰血肿吸收、红细胞吞噬或修复相关的铁循环。因此，未来评估靶向Nrf2的天然化合物的研究应包含铁相关终点，如不稳定铁、铁蛋白重/轻链、 ferroportin、hepcidin、触珠蛋白、hemopexin、CD163、脂质过氧化标志物、血肿体积及长期神经功能结局。HO-1在血红素代谢、氧化应激、铁死亡及炎症交汇处的定位，为评估ICH中Nrf2中心信号提供了概念框架，同时也要求严格区分通路关联与因果通路依赖性。
4. 继发性脑损伤中Nrf2的药理学相关性
4.1 氧化应激与铁死亡
ICH后继发性脑损伤是由原发性出血事件触发的多维病理级联，涉及氧化应激、神经炎症、铁死亡及血脑屏障破坏，是神经功能恶化及不良预后的主要驱动因素。与基本不可逆的原发性损伤不同，继发性损伤呈时间依赖性进展且具有治疗可修饰性，是干预策略的主要靶点。在此病理背景下，Nrf2作为氧化还原敏感性转录因子，定位于多个损伤通路的交汇点。在ICH诱导的氧化应激下，稳定的Nrf2转位入核并结合AREs，诱导II相解毒及抗氧化基因，形成多层细胞保护网络，包括NQO1、SOD、过氧化氢酶（catalase, CAT）、GPX4、GCLC、谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase, GR）、谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase, GST）、硫氧还蛋白及硫氧还蛋白还原酶，共同稳定细胞内氧化还原稳态及谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）平衡。这些机制与铁死亡抑制密切相关，因为GPX4活性及SLC7A11/xCT介导的胱氨酸摄取是限制脂质过氧化及铁依赖性细胞死亡的关键。药理学证据进一步支持Nrf2在ICH中的抗氧化相关性：经典Nrf2激动剂萝卜硫素促进Nrf2核聚集并上调CAT、SOD、NQO1及GST等抗氧化酶，伴随3-硝基酪氨酸及4-羟基壬烯醛等氧化损伤标志物减少，且萝卜硫素的神经保护作用在Nrf2缺陷小鼠中被消除，支持Nrf2依赖性机制。此外，新型Nrf2激活剂RS9增强SOD表达、减少ROS生成并减轻ICH亚急性期脑水肿。这些发现支持Nrf2作为ICH后氧化应激与铁死亡的相关靶点，同时也说明需要因果验证来定义真正的Nrf2依赖性。
4.2 血肿清除
加速血肿清除被认为是减轻ICH后原发及继发性脑损伤的重要治疗策略，及时清除红细胞及其降解产物是这一过程的核心。Nrf2通过调节脑驻留及浸润细胞的吞噬能力，尤其是小胶质细胞、巨噬细胞及星形胶质细胞，在血肿吸收中发挥关键调节作用。Nrf2已被证实在小胶质细胞介导的红细胞清除中起关键作用：体外实验中，Nrf2激动剂萝卜硫素显著增强小胶质细胞对红细胞的吞噬能力，促进Nrf2核转位及DNA结合，伴随GST、SOD1及NQO1等下游抗氧化酶表达增加；体内实验中，萝卜硫素显著减少野生型小鼠的血肿体积，而该效应在Nrf2敲除小鼠中消失，且血肿清除延迟，表明萝卜硫素促进的血肿吸收在很大程度上依赖Nrf2信号。除小胶质细胞外，Nrf2也参与星形胶质细胞介导的血肿清除：Nrf2诱导星形胶质细胞中SRA的组织特异性上调，从而增强星形胶质细胞吞噬能力并加速血肿吸收。其他组织的研究证据也提示，萝卜硫素等Nrf2激活剂可增强吞噬相关通路，但此类非ICH发现仅能作为间接支持，而非直接的ICH特异性证据。综上，Nrf2可能通过协调小胶质细胞/巨噬细胞及星形胶质细胞的吞噬反应，成为血肿清除的分子调节因子。
4.3 神经炎症
Nrf2通路是调节ICH后继发性神经炎症的关键分子开关。血肿降解产物，包括血红蛋白、血红素及游离铁，可作为损伤相关分子模式激活小胶质细胞及浸润免疫细胞，触发TLR4/MyD88/NF-κB信号级联，导致IL-1β、TNF-α及IL-6等促炎细胞因子释放。通过多层次串扰机制，Nrf2可拮抗NF-κB介导的炎症信号，减轻ICH后炎症放大。Nrf2与NF-κB信号存在显著的负向串扰：Nrf2激活通过增强抗氧化防御、降低细胞内ROS水平，间接减弱ROS驱动的NF-κB激活；Nrf2还可能稳定IκB-α或减少其蛋白酶体降解，从而限制NF-κB p65亚基的核转位；在核内，Nrf2与NF-κB可能进一步竞争转录共激活因子CBP，限制p65介导的促炎基因转录。除NF-κB信号外，Nrf2还调节NLRP3炎症小体激活：ICH后过量ROS可作为NLRP3炎症小体启动与组装的危险信号，导致caspase-1激活及随后的IL-1β和IL-18成熟与释放；Nrf2通过诱导HO-1、NQO1、SOD、CAT及GPX4等抗氧化分子，限制ROS蓄积，从而减弱ROS依赖的NLRP3激活；同时，Nrf2可调节Trx1/TXNIP复合物，减少TXNIP与NLRP3的结合，抑制炎症小体组装。p62/SQSTM1是连接Nrf2介导的抗炎信号与炎症小体清除的关键衔接蛋白：p62通过结合Keap1促进Nrf2稳定及核转位，从而放大Nrf2依赖的抗氧化及抗炎反应；同时，p62识别泛素化的炎症小体组分并将其递送至自噬体进行降解，建立限制过度炎症小体驱动的炎症的负反馈环路。药理学证据进一步支持Nrf2参与ICH后神经炎症调节：Nrf2激活剂omaveloxolone促进Nrf2核聚集并增加HO-1及NQO1表达；在氧合血红蛋白刺激的微小胶质细胞中，omaveloxolone抑制M1样过度激活及ROS产生，同时促进M2样神经保护表型并改善线粒体功能；预先使用选择性Nrf2抑制剂ML385可消除这些保护效应，表明omaveloxolone的抗炎及神经保护作用在很大程度上依赖Nrf2信号。
4.4 血脑屏障保护与神经血管单元稳态
Nrf2介导的氧化应激及神经炎症抑制与BBB保护紧密交织。BBB作为神经血管单元的核心结构组分，由脑微血管内皮细胞、紧密连接蛋白、基底膜、周细胞、星形胶质细胞终足及小胶质细胞构成。ICH后，血肿降解产物、ROS、炎性细胞因子及基质金属蛋白酶激活共同破坏紧密连接蛋白及基底膜完整性，导致BBB通透性增加、血管源性脑水肿及炎性细胞浸润。Nrf2表达主要定位于单核吞噬细胞（包括小胶质细胞及巨噬细胞），而其下游靶基因HMOX1及NQO1在血肿周围组织上调，提示Nrf2可能通过调节炎症细胞行为、氧化还原稳态及局部修复反应，参与稳定血肿周围微环境。Nrf2激活可直接或间接通过上调ZO-1、occludin及claudin-5等紧密连接蛋白，并抑制MMP活性，维持BBB结构完整性。Nrf2还可通过抗铁死亡及抗炎机制减轻神经血管单元损伤：脑缺血再灌注模型的证据表明，Nrf2激活可抑制ACSL4上调，恢复GPX4表达，减少脂质过氧化及炎症，改善BBB完整性；但由于这些发现来自缺血性脑卒中而非ICH模型，应视为需要ICH特异性验证的间接机制支持，而非ICH特异性BBB保护的直接证据。ICH领域仍需进一步研究阐明内皮、星形胶质、小胶质及周细胞Nrf2信号如何共同调节神经血管修复。综上，Nrf2通过抑制氧化应激与炎症、调节MMP/TIMP平衡、维持紧密连接蛋白及协调内皮–星形胶质–小胶质细胞串扰，参与ICH后BBB保护及神经血管单元稳态，这进一步表明Nrf2应被解读为连接炎症控制、屏障修复及组织重塑的中心信号调节因子，而非简单的细胞内抗氧化因子。
4.5 机制边界：Nrf2关联与Nrf2因果
尽管上述证据支持Nrf2在ICH后继发性脑损伤中的生物学相关性，但通路激活不应等同于治疗因果关系。Nrf2核转位增加或HO-1、NQO1、GPX4、SLC7A11等下游分子上调仅表明Nrf2关联信号，本身不能证明Nrf2是观察到的神经保护表型所必需的。因果证据需要遗传学或药理学验证，如Nrf2敲除、Nrf2敲低、选择性Nrf2抑制、挽救实验或细胞类型特异性通路操作。这一区分对评估植物源性天然化合物尤为重要：许多现有研究报道化合物给药后的Nrf2相关分子变化，但相对较少证明阻断Nrf2信号后保护作用消失。因此，后续章节不将化合物简单讨论为“Nrf2依赖性神经保护剂”，而是根据其数据支持因果性Nrf2依赖保护、Nrf2关联通路激活或非ICH背景衍生的间接机制相关性进行分类。
5. 实验性ICH中靶向Nrf2的植物源性天然化合物
近年来，累积的临床前证据表明，多种植物源性天然化合物，包括黄酮类、酚类、萜类、木脂素类、甾体内酯类及其他生物活性成分，可减轻实验性ICH模型的继发性脑损伤，其效应常伴随Nrf2相关信号调节。Nrf2在ICH后脑损伤中发挥核心保护作用，Nrf2敲除小鼠在ICH后表现为更大的病灶体积、更严重的神经功能缺损、增加的白细胞浸润及增强的ROS生成。这些化合物主要来源于药食同源植物及药用植物，在临床前研究中显示出多靶点药理活性。与前述机制边界一致，各化合物的证据等级及转化局限总结于表3。为提高转化评估的可操作性，研究人员构建了化合物优先级矩阵，将缺乏脑浓度数据、无延迟治疗测试、使用年轻健康动物模型及缺乏长期安全性评估等关键局限转化为明确的降级因素（表4）。值得注意的是，一级Nrf2证据不等同于高转化优先级，因为因果通路验证不涉及脑暴露、延迟治疗可行性、模型相关性或长期安全性。评分标准及优先级解读详见表4注释。
5.1 黄酮类
5.1.1 黄芩素与黄芩苷
黄芩素及其7-O-葡萄糖醛酸苷黄芩苷是唇形科黄芩属植物黄芩根中的代表性生物活性黄酮类成分，构成了该药用植物抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗炎、保肝及神经保护效应的物质基础。黄芩苷是黄芩素的糖苷形式，可被β-葡萄糖醛酸酶水解生成黄芩素；体内黄芩素可进一步经历葡萄糖醛酸化及硫酸化等II相代谢，因此二者药理活性虽部分重叠，但机制侧重并不完全相同。在ICH相关研究中，黄芩苷的效应主要与铁死亡调节相关：使用胶原酶诱导的动物ICH模型及血红素诱导的细胞模型，研究者发现黄芩苷激活Nrf2信号，上调HO-1、NQO1、SLC7A11/xCT及GPX4表达，从而减少脂质ROS蓄积；这些效应伴随铁死亡抑制、细胞活力改善及运动功能障碍和组织损伤减轻，且无明显的肝肾毒性。另有研究表明，黄芩苷通过AKT/Nrf2/GPX4轴减少铁沉积及血肿体积，改善神经功能，其保护效应可被AKT1抑制剂LY294002或Nrf2抑制剂减弱，提示AKT/Nrf2相关信号可能参与黄芩苷的抗铁死亡效应。相比之下，黄芩素在ICH中似乎与抗氧化、抗炎及BBB保护机制更密切相关：研究发现黄芩素通过miR-106a-5p/PHLPP2轴激活Nrf2/ARE通路，降低神经功能缺损评分、脑含水量及BBB通透性；黄芩素还可降低MDA水平，升高SOD及GSH-Px活性，减轻氧化应激、神经元凋亡及组织损伤。此外，黄芩素可能通过抑制ROS/NLRP3炎症小体激活、调节MMP表达及减轻BBB破坏，缓解ICH后继发性脑损伤。总体而言，黄芩苷与Nrf2相关铁死亡通路联系更紧密，而黄芩素则与抗氧化、抗炎及屏障保护效应关联更密切。但现有证据仍主要来自细胞及动物研究，二者的脑暴露、最佳给药方案及临床转化潜力仍需进一步验证。
5.1.2 木犀草素
木犀草素是广泛存在于木犀草等植物中的天然黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌及镇痛等多种药理活性。在ICH相关模型中，木犀草素的诱导保护作用与p62/Keap1/Nrf2信号通路调节相关：研究显示木犀草素增强自噬，促进p62介导的Keap1降解，从而利于Nrf2核转位及下游抗氧化蛋白（如HO-1、NQO1）上调；这些分子变化伴随氧化应激标志物抑制、神经功能评分改善及实验性ICH模型中继发性脑损伤指标减轻。此外，木犀草素可能对炎症信号存在交叉调节作用：Nrf2下游效应分子HO-1及NQO1可能通过减少ROS驱动的炎症激活，间接抑制NF-κB介导的炎症反应。木犀草素也被报道在ICH模型中直接抑制TLR4/TRAF6/NF-κB信号，但该效应似乎独立于Nrf2，不属于本综述的主要机制范畴。尽管如此，直接验证Nrf2阻断是否消除木犀草素介导的保护作用仍缺失，现有证据支持Nrf2关联信号，而非因果性Nrf2依赖神经保护。
5.1.3 表没食子儿茶素没食子酸酯
表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate, EGCG）是山茶科茶属植物茶叶中的主要儿茶素多酚，也是绿茶抗氧化、抗炎及神经保护效应的重要活性单体。通过调节氧化应激、炎症反应、凋亡及多种细胞保护通路，EGCG在心脏代谢疾病及神经损伤中显示出潜在保护效应。在大鼠ICH模型中，EGCG促进Keap1–Nrf2复合物解离，利于Nrf2从胞质转位至核内，并调节下游铁死亡相关分子表达；沉默Keap1进一步增强EGCG对Nrf2介导的铁死亡相关mRNA的调控作用，而Nrf2抑制则减弱其抗铁死亡效应，提示Nrf2–Keap1轴参与EGCG相关的ICH后铁死亡抑制及脑损伤减轻。进一步研究使用ICH大鼠及体外神经元模型显示，EGCG激活Keap1/p62/Nrf2信号环，增加核Nrf2表达，上调GPX4及xCT等关键抗铁死亡蛋白，伴随氧化应激、铁沉积及凋亡抑制；干预选择性Nrf2抑制剂ML385后，上述保护效应部分减弱，进一步支持Nrf2参与EGCG的抗氧化及抗铁死亡作用。此外，EGCG可能减轻ICH后炎症及小胶质细胞焦亡：研究发现EGCG预处理减少IL-1β、IL-18及TNF-α释放，上调HO-1表达，下调Caspase-1、GSDMD及NLRP3水平，减少相应标志物阳性小胶质细胞数量，并促进小胶质细胞从M1表型向M2表型极化；这些效应可被HO-1抑制剂ZnPP部分逆转，提示EGCG至少部分通过HO-1/Caspase-1/GSDMD/NLRP3轴减轻小胶质细胞焦亡及继发性炎症损伤。尽管存在这些机制发现，EGCG仍面临药代动力学局限，包括稳定性有限、生物利用度中等及有效脑暴露不确定。
5.1.4 表儿茶素
(-)-表儿茶素（epicatechin, EC）是广泛分布于山茶科茶叶及可可科植物可可中的天然黄烷醇多酚，被报道具有抗氧化及抗癌效应。在ICH中，EC可促进星形胶质细胞中Nrf2核聚集，上调SOD1等抗氧化蛋白表达；即使在Nrf2敲除条件下，EC仍可通过抑制AP-1通路下调HO-1表达。鉴于ICH后过度HO-1激活可促进血红素降解及游离铁释放，诱导铁依赖性脂质过氧化，EC可能通过调节AP-1/HO-1轴减少脑铁沉积，减轻继发性损伤；该通路还可能降低MMP-9活性及Lcn2水平，同时抑制铁死亡相关基因表达。因此，EC应被解读为同时涉及Nrf2关联抗氧化反应及Nrf2非依赖性AP-1/HO-1调节的化合物。
5.1.5 异甘草素
异甘草素（isoliquiritigenin, ILG）是豆科甘草属植物干燥根及根茎中的主要查尔酮类成分，被报道具有抗炎、抗流感、抗酪氨酸酶、抗菌、抗肉瘤、抗氧化、抗平滑肌瘤、抗霍乱、平喘、降糖、抗癌及神经保护、保肝、心脏保护等多种药理活性。在实验性ICH模型中，ILG的保护作用与Nrf2–ROS/NF-κB–NLRP3轴相关：ILG处理激活Nrf2介导的内源性抗氧化系统，抑制ROS生成及NF-κB p65激活，进而阻断NLRP3炎症小体的组装与激活，减轻血脑屏障破坏、脑水肿及神经元变性；Nrf2基因沉默不仅加重ICH后神经功能缺损及炎症反应，还消除ILG的保护效应，表明在所引用的模型中，Nrf2信号是其保护作用的功能必需因素。仍需进一步研究明确其药代动力学特性、脑暴露、量效关系、治疗时间窗及长期安全性。
5.1.6 山奈酚
山奈酚是广泛存在于茶树、西兰花、
