《Cells》：Molecular Basis of Glia–ECM Interplay in Central Nervous System Homeostasis and Plasticity
胶质细胞与中枢神经系统（CNS）细胞外基质（ECM）的相互作用是维持神经稳态与可塑性的核心机制。与传统聚焦于生化信号的综述不同，本工作系统梳理了主要ECM亚型的结构与力学特性，阐明机械信号与生化信号如何通过关键机械敏感通路协同调控胶质细胞活性，而胶质细胞又可动态重塑ECM，形成双向调控网络。文章进一步分析了阿尔茨海默病、多发性硬化及创伤性脑损伤中特征性力学紊乱，并探讨了针对性干预策略。同时讨论了当前研究挑战与新兴交叉学科方向，为解析神经疾病发病机制与开发新型疗法提供了重要参考。
1. 引言
中枢神经系统依赖结构完整的神经血管单元维持生理功能与稳态，该功能复合体由神经元、胶质细胞、细胞外基质（ECM）、内皮细胞及周细胞共同构成。ECM并非静态结构支架，而是活跃的信号平台，其生化与物理特性在胚胎发育、成年期及衰老进程中受到精密调控。除为神经组织提供结构支撑外，ECM还可传递调控细胞行为、突触传递及损伤后组织修复的关键指令。中枢ECM包含两种主要结构形式：广泛分布的弥散间质基质，以及高度有序的特殊结构，包括血管基底膜和包裹特定神经元亚群的神经元周围网（PNNs）。这种结构多样性支撑了从发育期引导神经发生、轴突导向，到稳定突触、调节神经元兴奋性、调控经典发育关键期可塑性，以及诱导成年成熟脑可塑性窗口重新开放的功能谱系。ECM的物理特性，包括刚度（弹性模量）、粘弹性及表面拓扑结构，不仅是脑组织的固有物理特征，更是调控细胞命运与组织稳态的核心因素。
过去五年，CNS研究范式发生显著转变：早期研究多聚焦于生化信号与神经免疫应答，而当前CNS机械生物学已成为快速发展的领域。机械信号与生化通路协同调控胶质细胞-ECM对话，这种机械化学偶联已成为神经科学的研究热点。星形胶质细胞、小胶质细胞与少突胶质细胞并非ECM微环境中的惰性结构成分，而是该网络的关键构建者、传感器与重塑者。星形胶质细胞分泌大量透明质酸（HA）与硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs），其突起包裹突触形成“四元件突触”，使ECM与前突触、后突触及星形胶质成分共同发挥功能。小胶质细胞作为驻留免疫细胞，通过吞噬清除与蛋白酶分泌持续监测并重塑ECM，在突触修剪与细胞外空间稳态中发挥决定性作用。这种胶质细胞与ECM的持续双向对话构成了CNS稳定性与适应性的核心调控轴。
病理条件下，这一精细调控系统极易失衡。创伤性损伤、卒中、阿尔茨海默病等神经炎症性疾病中，ECM组成与力学特性发生异常改变，伴随胶质细胞过度激活。反应性星形胶质细胞过表达抑制性CSPGs，形成限制生长的胶质瘢痕；功能失调的小胶质细胞可能无法有效清除或过度降解PNNs等ECM组分，导致突触不稳定与神经保护作用丧失。这种胶质细胞-ECM互作组的级联紊乱最终诱发过度神经炎症、突触丢失、神经可塑性受损及神经组织再生失败等一系列病理表型，这也是大多数难治性神经系统疾病的共同病理特征。
本综述系统总结了胶质细胞-ECM互作的最新机制进展：首先阐述CNS-ECM的组成、结构与生理生物力学特征；其次讨论异常机械与生化信号如何改变胶质细胞表型，以及胶质细胞如何反向重塑周围ECM；进而将胶质细胞-ECM功能障碍与力学相关神经系统疾病关联；最后概述靶向该机械化学轴的新型治疗策略，涵盖ECM力学特性调控、ECM生化组成优化及胶质细胞表型重编程。这些视角共同支持胶质细胞-ECM互作组作为整合的机械化学信号轴，而非独立结构成分与炎症过程的集合。
2. 细胞外基质的的结构与生物力学特征
CNS中的ECM是由结构蛋白（如胶原、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白）与多糖（如HA、蛋白聚糖、糖胺聚糖）构成的复杂三维网络。基于结构与组成特征，CNS-ECM可分为四种功能各异的亚型，这种分类揭示了其功能多样性的结构基础，为理解生理与病理条件下胶质细胞-ECM-神经元互作的分子机制提供了重要理论框架。
2.1 间质/弥散ECM
间质ECM是填充脑实质内神经细胞间隙的细胞外网络，不与基底膜或神经元周围网紧密关联，主要由蛋白聚糖、HA、腱糖蛋白及连接蛋白构成的致密网络，以及少量纤维蛋白（胶原、弹性蛋白）、糖胺聚糖与黏附糖蛋白（层粘连蛋白、纤连蛋白）组成，为细胞间提供结构支撑。这种弥散ECM网络占据CNS实质内的细胞外空间，参与信号传递与结构支持，直接影响细胞外空间的几何形态与电荷分布，调控离子扩散、神经递质浓度梯度及水平衡，为神经网络活动提供适宜微环境缓冲。
2.2 神经元周围网（PNNs）
PNNs作为致密网状结构，包裹特定神经元群（主要为表达 parv 白蛋白的GABA能抑制性神经元及海马CA2区锥体神经元）的胞体、树突及近端轴突。其主要成分为聚集的蛋白聚糖、透明质酸、软骨连接蛋白1（Crtl1/HAPLN1）、腱糖蛋白-R（TN-R）及带高密度负电荷糖胺聚糖的CSPGs，形成高度有序的网状结构。PNNs在稳定突触结构、调节离子微环境（尤其是Na+、K+、Ca2+浓度）、限制星形胶质细胞突起接触范围中发挥核心作用，从而维持兴奋/抑制平衡、保护神经元免受氧化应激，并调控关键期可塑性。
2.3 结旁ECM
另一种特殊ECM亚型分布于有髓轴突的郎飞结周围，称为结旁ECM，其组成与PNNs显著不同，包含 versican、HA、腱糖蛋白-R及透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白2（HAPLN2）。该结构影响 nodal 钠通道（如Nav1.6）的簇集与功能，直接调控动作电位的产生与传导效率。
2.4 基底膜
基底膜是血脑屏障（BBB）的关键组成部分，位于血管内皮细胞与脑实质的交界处，主要由IV型胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白、巢蛋白及perlecan构成。这种特殊结构不仅执行滤过与屏障功能，还通过整合素介导的信号转导调控细胞极性、分化及离子通道蛋白锚定，为神经血管单元的功能完整性奠定基础。
2.5 CNS生物力学检测与实验操控技术
ECM赋予中枢神经系统独特的物理架构，该微环境的生物物理特性——主要是刚度（弹性模量）、粘弹性及拓扑结构——是胶质细胞主动感知的基础信息层，这一过程称为机械转导，使胶质细胞能将物理信号转化为生化信号与功能应答。一系列检测与操控技术已被广泛应用于阐明ECM力学与胶质行为的机制关联。主流CNS机械生物学技术包括力学检测工具与实验干预方法，支持组织力学的定量分析以及模拟病理微环境的构建。原子力显微镜（AFM）是评估生物材料（细胞与组织）力学特性的高分辨率常用工具，结合免疫荧光染色，可测量单个胶质细胞、胶质瘢痕及神经元周围网的刚度，并将力学表型与分子特征关联。磁共振弹性成像（MRE）是一种无创体内成像技术，可捕捉脑组织内剪切波传播，量化全局及区域水平的剪切刚度，包括局灶性病变。流变仪被广泛用于表征仿脑水凝胶及工程化生物材料的粘弹性，实现对其刚度与粘弹性行为的精确调控以匹配天然脑组织特性。
在实验操控方面，刚度可调的聚丙烯酰胺与透明质酸复合水凝胶是构建模拟生理与病理力学微环境的常用体外模型平台。已有研究开发出可注射复合水凝胶，并在脊髓损伤模型中证实其可促进神经再生与功能恢复。除静态支架外，新兴机械活性生物材料系统，包括刺激响应性水凝胶与3D生物打印构建体，可产生可控机械信号以调控病理微环境并支持组织再生，代表了再生组织工程（包括神经修复）的快速发展方向。
2.6 伴CNS生物力学改变的神经系统疾病
CNS的生理生物力学特性是维持胶质稳态与正常神经功能的基础保障。一旦组织刚度超过5 kPa的病理阈值或发生异常软化，星形胶质细胞、小胶质细胞及少突胶质细胞谱系细胞的机械感知能力将发生紊乱，触发过度神经炎症、脱髓鞘及突触功能障碍等一系列病理改变。多种常见神经系统疾病均伴随典型力学异常，且力学失调已被证实是病变的早期起始因素而非继发性后果。
2.6.1 阿尔茨海默病（AD）
阿尔茨海默病是常见的年龄相关性神经退行性疾病，病理特征为β-淀粉样蛋白斑块与神经原纤维缠结。其脑组织呈现异质性力学特性：全局脑软化，而β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块周围微环境极度僵硬。临床MRE与体外AFM检测已证实这种双重力学改变与疾病进展密切相关。临床MRE测量显示，AD患者全局脑刚度较认知正常对照显著降低，中位剪切模量降至约2.20 kPa（对照组约2.32–2.37 kPa），提示与疾病进展相关的全局力学软化。AFM研究进一步表明，Aβ斑块相关微环境的局部刚度较周围脑组织显著升高，形成机械特性独特的微生态位，可被小胶质细胞Piezo型机械敏感离子通道组件1（Piezo1）感知并调控小胶质细胞激活。
2.6.2 多发性硬化（MS）
多发性硬化是以CNS白质为靶点的自身免疫性脱髓鞘疾病，其病灶随脱髓鞘与再髓鞘进程呈现动态生物力学改变。MS急性期，炎性细胞浸润与初始髓鞘丢失导致局灶性白质病变短暂软化，局部组织粘弹性显著受损。随着疾病进展至慢性进展阶段，持续脱髓鞘、病灶内纤连蛋白与CSPGs异常沉积及胶质持续激活共同导致受损白质刚度升高，慢性脱髓鞘斑块刚度稳定超过5 kPa，远高于正常白质生理力学阈值。临床MRE随访研究发现，症状缓解患者的组织刚度可部分恢复，伴随髓鞘与ECM的部分重建，证明力学特性与MS病灶疾病活性的密切关联。
2.6.3 创伤性脑损伤（TBI）
外力导致的创伤性脑损伤引发急性组织损伤与长期胶质瘢痕形成，病理过程中呈现阶段性生物力学改变。损伤后急性期，外力直接撕裂间质ECM与PNNs的原始有序结构，导致组织粘弹性广泛紊乱。与外周组织纤维化瘢痕不同，TBI亚急性与慢性期形成的胶质瘢痕具有独特力学特征：瘢痕核心区极软（弹性模量约50 Pa），而瘢痕外周过渡区形成5–8 kPa的高刚度微环境。多项基于AFM的研究证实，创伤性脑损伤诱导脑组织力学显著改变，表现为病灶核心与周围病变区的异质性刚度分布，这些生物力学改变与胶质瘢痕形成及细胞外基质重塑密切相关。
3. 胶质细胞-ECM互作的核心机制
ECM与胶质细胞构成复杂的双向网络，维持CNS稳态并调控神经退行性变与神经修复等病理改变。这种双向调控主要体现在机械信号转导、化学信号识别与动态重塑三个方面。ECM通过机械与化学信号指导调控胶质细胞，而胶质细胞则通过酶解降解、吞噬清除及合成/分泌主动重塑ECM的动态平衡。
3.1 ECM通过机械信号对胶质细胞的指令性调控
生理条件下，CNS维持极软且柔韧的微环境，灰质与白质弹性模量均在数百帕（Pa）范围，使星形胶质细胞、小胶质细胞及少突胶质前体细胞（OPCs）处于静息状态。然而病理事件常诱发基质异常僵硬，刚度变化可达一个数量级以上，偏离该参数范围将直接触发胶质细胞异常激活并破坏胶质细胞-ECM稳态。
3.1.1 小胶质细胞：底物力学特性的免疫机械感知
免疫机械感知是指小胶质细胞感知周围微环境机械刚度并将机械信号转化为免疫激活信号的能力。作为CNS的主要免疫哨兵，小胶质细胞对底物力学特性变化高度敏感，深刻影响其激活状态、迁移能力与炎性输出。小胶质细胞主要通过机械敏感通道PIEZO1感知力学改变。当ECM刚度升高时，PIEZO1开放并触发快速钙内流，这种刚度诱导的Ca2+信号作为总开关，启动下游促炎通路，导致活性氧（ROS）及TNFα、IL-1β等促炎细胞因子释放，促进经典促炎小胶质细胞极化，建立了病理ECM僵硬与促炎免疫激活的机制关联。采用可调刚度聚丙烯酰胺水凝胶的体外对照研究量化了这一关系：与培养于软性脑模拟底物（~0.5 kPa）相比，培养于模拟疾病的硬底物（8–10 kPa）上的小胶质细胞迁移能力显著增强，氧化应激水平升高，且对脂多糖（LPS）等免疫刺激的炎症反应加剧。小胶质细胞可快速感知并响应这种局部僵硬，改变形态并聚集于力学特性不同的边界，体现其在损伤应答中对物理微环境的持续适应。
3.1.2 星形胶质细胞：力学驱动的形态与表型可塑性
星形胶质细胞作为神经元功能与血脑屏障完整性的多功能支持者，可响应ECM刚度发生显著形态与功能改变，这一过程是胶质瘢痕形成的核心。星形胶质细胞主要通过整合素介导的黏附斑感知力学信号。当与硬ECM结合时，整合素簇招募并激活下游信号蛋白，通过Rho相关蛋白激酶激活组装 robust 肌动应力纤维。Kindlin-2通常作为黏附斑蛋白辅助整合素激活，但在刚性底物上，其转位至线粒体并结合吡咯啉-5-羧酸还原酶1（PYCR1），增强其稳定性。PYCR1是脯氨酸合成的关键酶，而脯氨酸是胶原的主要成分，因此导致胶原沉积、ECM进一步僵硬，形成恶性循环。此外，糖酵解酶醛缩酶除催化糖酵解功能外，可直接结合细胞内F-肌动蛋白并促进肌动蛋白束组装，这种星形胶质细胞骨架重塑改变细胞力学表型，并通过下游信号驱动ECM组分过度合成与沉积，最终提升细胞外基质刚度。这种力依赖性细胞骨架重塑转化为显著的形态改变：在硬2D底物（~2000 Pa）上，星形胶质细胞呈铺展、扁平、高度分支的反应性形态，表面积增加且突起树突化复杂；而在软底物（~200 Pa）上，细胞体积更小且处于静息状态。
3.1.3 少突胶质细胞谱系：髓鞘形成的力学调控
髓鞘形成少突胶质细胞谱系的发育与再生能力受其微环境物理特性的精细调控，影响从前体细胞命运决定到成熟髓鞘形成的各个阶段。少突胶质前体细胞（OPCs）通过β1-整合素介导的黏附感知并响应ECM刚度。在模拟早期损伤或纤维化瘢痕的刚性底物上，OPCs优先增殖并发生有限早期分化，但最终被抑制完全成熟为有髓鞘功能的少突胶质细胞，这种刚度激活的β1-整合素/整合素连接激酶（ILK）通路维持了前体细胞样状态。相反，软性脑样力学环境（~100–500 Pa）对终末分化与髓鞘形成具有高度允许性。这种允许性信号涉及刚度感知通路的下调，关键介导分子为非肌肉肌球蛋白II（NMII），一种产生细胞骨架收缩力的分子马达。在硬基质上，持续的NMII活性维持高细胞内张力，抑制髓鞘形成所需的广泛分支与膜扩张。药理学或遗传学抑制硬底物上的NMII可挽救少突胶质细胞分化与髓鞘碱性蛋白表达，表明在控制这一细胞命运决策中，机械信号优于许多可溶性因子。
3.2 ECM生化组分对胶质细胞的特异性调控
除机械力外，ECM还是丰富动态的生化信息库。ECM内的 distinct 分子组分，包括糖蛋白、蛋白聚糖与糖胺聚糖，作为高特异性配体与胶质细胞表面的互补受体结合，启动精确的细胞内信号级联，决定胶质细胞的身份、状态与功能。本节阐述关键ECM分子如何对星形胶质细胞、小胶质细胞及少突胶质细胞发挥细胞类型特异性调控，塑造其在CNS稳态与疾病中的作用。
3.2.1 ECM信号对星形胶质细胞功能的调控
星形胶质细胞对周围ECM化学特性高度敏感，后者调控其形态、电生理特性与反应性。基底膜组分对星形胶质细胞极化与功能至关重要。糖蛋白层粘连蛋白作为核心组分，与星形胶质细胞终足上的 dystroglycan 复合物相互作用，这对内向整流钾通道4.1（Kir4.1）与水通道蛋白4（AQP4）的靶向簇集不可或缺。这种在胶质血管界面的分子锚定是钾离子空间缓冲与水平衡的基础，确保神经元活动副产物的有效清除。层粘连蛋白-dystroglycan 连接的破坏会导致这些通道错位、K+缓冲受损及癫痫发作易感性增加。此外，体外研究显示，ECM包被（如聚鸟氨酸或多聚-D/L-赖氨酸）可使谷氨酸转运体1（GLT-1；兴奋性氨基酸转运体2，EAAT2）的表达翻倍，凸显底物化学直接调控星形胶质细胞神经递质清除能力，这对预防兴奋性毒性至关重要。
间质基质与PNN组分调控星形胶质细胞反应性与突触功能。高分子量HA（HMW-HA）在生理条件下稳定静息星形胶质细胞表型；而损伤诱导的HMW-HA酶解断裂为低分子量片段会解除这种抑制，促进反应性星形胶质增生、增殖与瘢痕形成。损伤后上调的TN-C糖蛋白创造允许性微环境，支持瘢痕演化过程中特定星形胶质细胞亚群的迁移与增殖。此外，主要由CSPGs（如聚集蛋白聚糖）构成的PNNs物理约束星形胶质细胞突起，塑造其领地域并微调其与突触的接触，这对形成三元件突触及调控星形胶质细胞介导的突触可塑性至关重要。PNNs降解会导致星形胶质细胞过度包裹突触，改变突触传递，参与癫痫等病理过程。
3.2.2 ECM信号对小胶质细胞表型与功能的调控
作为CNS主要免疫细胞，小胶质细胞对ECM来源的分子模式高度敏感，后者决定其黏附、迁移、激活状态与炎性输出。小胶质细胞通过整合素受体（如αvβ3与αvβ5）与ECM的相互作用是其监测与效应功能的前提。通过α5β1整合素介导的纤连蛋白（FN）黏附提供强激活信号，促进以一氧化氮与促炎细胞因子释放为特征的促炎表型。维持这些黏附底物的平衡水平至关重要：FN可驱动炎症，而适当的层粘连蛋白（LN）信号支持小胶质细胞存活并增强其对细胞碎片吞噬清除这一关键修复功能。
反映CNS组织病理状态的片段化产物可作为损伤相关信号线索，启动下游信号级联。最典型的例子是HA：其天然高分子量形式具有抗炎作用；而损伤或疾病时，HA被裂解为低分子量透明质酸（LMW-HA），这些LMW-HA片段是小胶质细胞Toll样受体2和4（TLR2/4）及分化簇44（CD44）的强效激动剂，触发 robust 促炎反应、核因子κB（NF-κB）激活及TNF-α、IL-1β等细胞因子产生。类似地，CSPGs作为底物时可诱导小胶质细胞激活、增殖及胰岛素样生长因子1（IGF-1）与基质降解酶（MMP-2、MMP-9）的分泌，使小胶质细胞成为ECM完整性的关键解读器，在检测到这些“危险信号”时从稳态监测切换为 active 免疫应答。
3.2.3 ECM对少突胶质细胞谱系动态的调控
髓鞘形成少突胶质细胞谱系的发育与再生能力受到一系列允许性与抑制性ECM信号的严格调控。ECM分子对少突胶质前体细胞（OPCs）与成熟少突胶质细胞的影响具有高度阶段依赖性。层粘连蛋白主要通过β1-整合素与黏附斑激酶（FAK）信号提供持续正向信号，促进OPCs迁移、存活及向髓鞘形成少突胶质细胞分化，贯穿发育与再髓鞘过程。与之形成鲜明对比的是纤连蛋白（FN）的双相效应：脱髓鞘后其短暂早期表达是有益的，有助于OPCs募集至病灶部位；但其持续积累（常形成不溶性聚集体）则变为强力抑制信号。慢性FN信号通过α5β1整合素介导，激活抑制OPC分化的细胞内通路（如抑制蛋白激酶B（Akt）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）），导致多发性硬化等疾病的再髓鞘失败。
其他ECM分子精细调控这一过程：腱糖蛋白-C抑制OPC迁移但通过RNA结合蛋白Sam68促进分化，而腱糖蛋白-R通过稳定轴突-少突胶质细胞相互作用与诱导髓鞘基因表达支持髓鞘形成。慢性胶质瘢痕的CSPGs富集环境形成强力化学屏障，抑制OPC分化与突起延伸。治疗干预如应用多聚-L-鸟氨酸可中和FN的抑制作用，证明将ECM从抑制性重编程为允许性以促进修复的潜力。
3.3 胶质细胞对ECM的重塑
胶质细胞通过合成、蛋白水解切割与吞噬清除主动塑造CNS细胞外基质，这些过程维持CNS稳态并调控损伤或疾病后的组织修复。建设性与降解性活动的平衡决定了胶质细胞-ECM互作是支持稳态还是驱动病理。
3.3.1 星形胶质细胞：ECM结构与稳定性的关键调控者
星形胶质细胞是CNS-ECM的主要生产者与重塑者，分泌蛋白酶重构基质并调控突触可塑性与稳定性，支持神经修复。星形胶质细胞还分泌生长因子与细胞因子调控ECM合成-降解稳态，并通过调整ECM组成、离子通道分布与突触可塑性影响神经元兴奋性。CNS-ECM组装由星形胶质细胞与神经元共同支持，星形胶质细胞是许多间质与损伤诱导ECM组分的重要来源，分泌纤连蛋白、层粘连蛋白、CSPGs与HA，维持间质基质并参与特殊ECM结构构建。对于PNN，星形胶质细胞支持基质组织与完整性，但神经元是多种神经元亚型PNN形成所需的聚集蛋白聚糖及其他核心PNN组分的必需来源。星形胶质细胞突起穿透PNN形成三元件突触，参与突触稳定、离子缓冲与可塑性调控。
损伤后，反应性星形胶质细胞增加ECM产生并参与胶质瘢痕形成。胶质瘢痕是具有多功能的结构，初期可 containment 炎症、维持血脑屏障完整性并限制组织损伤。瘢痕内的星形胶质细胞源性ECM形成临时基质，支持残留细胞并允许有限的轴突萌芽。上调的ECM重塑酶包括MMP9、含血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶1（ADAMTS1）及组织型纤溶酶原激活物（tPA），可降解抑制性神经元周围的PNNs并降低间质基质密度。
星形胶质细胞分泌多种蛋白酶，包括MMP2、MMP9及ADAMTS家族成员。生理条件下，低水平蛋白酶活性支持突触可塑性所需的细微ECM重组；病理状态下，蛋白酶释放失调导致过度ECM分解。脑出血后，血红素触发星形胶质细胞TLR2信号并增加MMP9表达，升高的MMP9降解血管基底膜的IV型胶原与纤连蛋白，损害血脑屏障完整性，促进血管源性水肿与继发性神经元损伤。癫痫中，星形胶质细胞过度蛋白酶活性降解抑制性中间神经元周围的PNNs，降低神经元保护并增加网络兴奋性。维持蛋白酶-抗蛋白酶平衡对保存CNS结构与功能稳定性至关重要。
3.3.2 小胶质细胞：特化吞噬细胞与精准调控者
小胶质细胞主要通过吞噬清除与靶向蛋白酶分泌重塑ECM，充当细胞外空间的敏感调控者。小胶质细胞持续吞噬ECM碎片以维持稳态，并在发育过程中精细调控神经环路。损伤或神经退行性变后，小胶质细胞聚集于病灶部位清除ECM碎片、髓鞘分解产物及抑制性CSPGs，可在局部降低再生屏障。神经元白细胞介素-33促进小胶质细胞吞噬突触部位的聚集蛋白聚糖等ECM组分，支持正常突触重塑与可塑性。小胶质细胞耗竭导致ECM分子异常积累，证实其在持续基质清除中的非冗余作用。
小胶质细胞分泌多种蛋白酶直接修饰ECM结构。组织蛋白酶S（CTSS）切割核心PNN组分包括聚集蛋白聚糖与brevican，调控PNN完整性及相关突触可塑性。病理痛模型中，脊髓背角小胶质细胞CTSS降解PNN，参与环路去抑制与超敏反应。小胶质细胞还表达ADAMTS4，其在 distinct 位点切割CSPGs，与MMP2协同降解brevican。视网膜变性研究中，小胶质细胞调控与其突起密切相关的ECM组分，提示再殖小胶质细胞可能减轻过度ECM沉积。MMPs、ADAMTS和/或组织蛋白酶被认为是介导小胶质细胞调控ECM与突触组分的潜在机制候选分子，可由小胶质细胞直接表达或受其他小胶质细胞因子分泌影响。激活的小胶质细胞产生的细胞因子与ROS刺激丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号，增强MMP转录并降低组织抑制剂金属蛋白酶（TIMP）活性，进一步放大ECM重塑。虽然这些过程支持碎片清除，但过度小胶质细胞蛋白酶活性会破坏ECM结构并加剧组织损伤。
3.3.3 少突胶质细胞：髓鞘形成与修复中的ECM贡献者
少突胶质细胞谱系细胞调控ECM以支持自身发育、迁移、分化与髓鞘形成。OPCs与成熟少突胶质细胞分泌层粘连蛋白与其他ECM组分，通过整合素受体以自分泌/旁分泌方式促进OPC存活、迁移与分化，创造支持发育期髓鞘形成与损伤后再髓鞘的微环境。受损或应激少突胶质细胞分泌MMP3，降解包括聚集纤连蛋白与CSPGs在内的抑制性ECM组分。MMP3还可激活pro-MMP9，放大局部ECM降解，帮助OPCs穿透抑制性胶质瘢痕环境并接触脱髓鞘轴突，支持再生性髓鞘形成。
4. 靶向胶质细胞-ECM互作的治疗策略
对双向胶质细胞-ECM互作机制的深入理解推动了针对该轴的多种创新治疗策略的发展。这些方法——以调控ECM生物物理特性、标准化其生化组成或重编程胶质细胞表型为核心——为神经系统疾病治疗提供了极具前景的新方向。
4.1 调控ECM力学特性
CNS微环境力学特性的病理改变，尤其是ECM刚度增加，是神经再生的巨大障碍。这些刚性力学信号直接驱动胶质细胞病理激活，加剧神经炎症并抑制修复。因此，旨在恢复正常细胞-基质生物物理对话的治疗策略已成为关键前沿，聚焦于提供允许性物理支架与药理学阻断异常机械转导通路。
4.1.1 工程化仿生水凝胶恢复允许性微生态位
广泛采用的策略是使用柔软、可生物降解的水凝胶模拟健康神经组织的力学特性。这些工程化基质兼具双重功能：填充物理缺损并提供主动指导细胞行为的三维支架。例如，透明质酸-甲基纤维素复合水凝胶植入已被证实可引导星形胶质细胞与小胶质细胞向抗炎、促修复表型转化。该领域正快速超越静态支架，向动态响应水凝胶系统发展。典型例子是针对缺血性卒中修复开发的活性氧（ROS）触发透明质酸基软支架，该水凝胶不仅模拟脑ECM支持细胞浸润，还可响应病灶处的病理氧化应激释放治疗药物（如二十二碳六烯酸），进一步减轻炎症并促进神经发生。为解决不规则病灶治疗所需的注射性与植入后力学稳定性挑战，研究人员开发了创新材料：这些凝胶在注射时呈低粘度以实现顺畅递送，并在原位快速形成 robust 的支持性网络，展示了如何通过材料微观结构设计满足复杂临床需求。最先进的设计整合了生化信号，如富含神经调控因子的“鸡尾酒水凝胶”，该系统通过精确控制孔径与刚度等纳米结构模拟天然脑ECM，显著提升移植人神经干细胞的存活、特异性分化（如皮质中间神经元）及脑损伤治疗中的功能整合。
4.1.2 药理学靶向机械感觉通路
除生物材料方法外，研究人员还使用药物阻断异常刚度激活的机械转导通路。关键靶点是机械敏感离子通道PIEZO1，其抑制剂如Grammostola spatulata mechanotoxin 4（GsMTx4）可有效阻断小胶质细胞刚度诱导的钙内流，抑制其促炎极化，该策略在改善阿尔茨海默病模型的神经炎症与认知缺陷中显示出潜力。近期研究强调了PIEZO1与ECM-机械转导在神经连接本身的基础作用：胶原-I基质研究表明，神经元通过动态胶原纤维束传递的力感知并重塑ECM，这种对精确神经元连接与网络形成至关重要的机械通讯高度依赖于PIEZO1功能，提示治疗性机械调控靶向的是发育与修复的基础过程。
4.1.3 利用与操控动态机械信号
新兴范式超越静态刚度调控，转向主动编程有益机械信号。突破性方法涉及使用磁操控产生动态基质振动：一种平台将Fe3O4磁性纳米颗粒整合入生物活性水凝胶，在远程脉冲磁场作用下产生生理相关范围内的可控刚度振荡，展示了按需、可逆机械刺激引导细胞命运的潜力。类似地，针对脊髓损伤修复，动态生物活性基质概念已被应用于3D生物打印：包含可逆化学键（如Schiff碱）与生物活性肽的生物墨水创造了神经网络干细胞（NSCs）主动感知并重塑其基质的活体构建体，这种增强的细胞-基质相互作用促进NSCs迁移、打印结构内神经网络自组织，并最终在动物模型中实现显著功能恢复。这些进展凸显了从将ECM视为静态支架到将其作为可主动编程以协调再生的动态指令性组件的范式转变。
调控ECM力学特性为重编程病理性胶质与神经应答提供了强有力途径。软水凝胶提供了允许性基线，未来在于第四代智能材料：可注射、动态响应（对ROS、酶或磁场）、并能时空可控地递送生物物理与生化信号。先进生物材料与对PIEZO1等机械转导通路的深入理解相结合，正实现对神经修复微环境的前所未有的控制。最终目标是开发集成系统，不仅能标准化静态刚度，还能递送治疗性动态机械信号，从而与细胞和分子策略协同重建功能性神经组织。
4.2 调控ECM组成
基于对特定ECM分子关键调控胶质细胞行为与神经再生的理解，已开发治疗策略直接靶向病理神经微环境的异常生化景观。这些方法可大致分为两个互补范式：去除抑制性分子与恢复或补充有益分子，近期进展聚焦于工程化这些干预措施以提高精度与 efficacy。
4.2.1 降解抑制性ECM组分：从概念验证到精准递送
打破CSPGs衍生抑制屏障的策略已从基础验证转向解决递送与稳定性的优化递送系统。软骨素酶ABC（ChABC）的鞘内递送已在临床前模型中广泛验证其促进轴突萌芽、增强突触可塑性及改善CNS损伤后功能恢复的能力。当前研究前沿聚焦于克服天然酶固有的不稳定性，并实现其在病灶部位的持续、可控释放。例如，前沿蛋白质工程开发了含37个点突变的ChABC变体（ChASE37），其热稳定性显著增强。为实现其向脑部的精准递送，该工程酶被制备为融合蛋白并整合入化学修饰的可注射羧甲基纤维素水凝胶，这种“亲和释放”水凝胶系统可实现ChASE37在大鼠卒中病灶的局部长效递送，有效降解CSPGs并诱导梗死核心及周边轴突萌芽，为组织再生奠定基础，代表了将酶疗法转化为临床可行策略的关键方向。
4.2.2 调控透明质酸动态：利用其双重特性
靶向HA的治疗策略利用其分子量依赖的“双重特性”。一方面，补充HMW-HA可通过TLR2/4受体抑制小胶质细胞激活，发挥直接抗炎作用；另一方面，更复杂的干预靶向损伤后积累的促炎性低分子量HA片段。例如，使用HA寡糖竞争性破坏病理性HA-蛋白复合物（如与重链的结合）已被证实可降低CD44/TLR4表达并抑制促炎细胞因子释放。更具创新性的方法涉及设计新型HA基生物材料以主动创造促再生微生态位。一项研究开发透明质酸-丝素蛋白共交联水凝胶（HA-SF凝胶），该材料不仅作为持久物理支架，还通过激活真皮成纤维细胞显著促进III型胶原（“金标准”胶原）的分泌与重塑，提示通过功能设计与复合工程，HA基材料可从被动调控者进化为主动的组织修复诱导者。
4.2.3 补充与工程化保护性ECM分子：从替换到模拟
除去除抑制剂外，主动构建支持性基质网络同样关键。补充关键黏附糖蛋白，如层粘连蛋白与纤连蛋白，可为细胞存活、黏附与迁移提供必需信号。这一概念已延伸至生物材料工程的更前沿。近期研究显示，通过设计能够结合特定细胞表面受体（如αvβ3整合素）的蛋白聚糖模拟物，可精确调控驻留细胞的分泌功能。例如，胶原结合蛋白聚糖模拟物（LDS）被证实可显著改变内皮祖细胞分泌的细胞外囊泡的蛋白质组，富集与血管生成相关的因子，从而在功能上增强其促血管生成能力，为开发可“教育”宿主细胞向修复表型转变的下一代ECM模拟材料提供了新范式。损伤后维持适当水平的FN与LN可支持小胶质细胞存活与吞噬功能，维持胶质细胞数量，减少神经元损伤，并为神经元提供必要黏附支持，降低损伤程度；FN等组分还可维持胶原含量并增加功能性神经元数量。
4.3 重编程胶质细胞表型
除调控ECM本身外，直接靶向胶质细胞表型以引导其功能状态是另一关键治疗轴。该策略旨在抑制有害促炎活性，同时促进修复功能，从而在细胞水平重塑神经微环境。
4.3.1 靶向细胞外蛋白酶及其抑制剂
多项研究旨在恢复基质金属蛋白酶（MMPs）与其内源性抑制剂（如组织抑制剂金属蛋白酶-1）之间的平衡。虽然广谱MMP抑制剂通过遏制过度病理性ECM降解改善了脊髓损伤后的运动恢复，但其应用需要精确控制以保留修复所需的ECM重塑。TIMP-1作为MMP-9的主要内源性抑制剂，在维持ECM与神经血管单元稳态中发挥多效作用：主要通过激活FAK/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt与MAPK信号通路，调控星形胶质细胞增殖、神经干细胞黏附/迁移及少突胶质细胞分化等过程。此外，TIMP-1通过影响小胶质细胞趋化与IL-1β信号发挥间接免疫调节作用，并通过LRP-1受体抑制异常钙内流与Aβ毒性直接保护神经元。然而，调控该系统的治疗窗口狭窄，因为蛋白酶活性过高与过度抑制均可阻碍恢复。
4.3.2 通过ECM信号调控星形胶质细胞反应性
另一有前景的策略是利用天然调控胶质状态的ECM分子。例如，腱糖蛋白-C（TN-C）已被证实可逆转反应性星形胶质细胞的激活表型，促进其回归更静息状态。这种部分可逆的效应使TN-C及其信号通路成为减轻胶质瘢痕形成及其相关再生抑制的潜在靶点。
综上，胶质细胞表型重编程——通过调控蛋白酶平衡或ECM依赖性信号——可纠正病理神经微环境中的细胞功能障碍。当与靶向ECM力学与组成的策略结合时，这些策略构成了神经系统疾病的整合治疗框架。
5. 总结、开放问题与未来展望
5.1 当前研究成果
胶质细胞-ECM互作研究已取得实质性进展。研究人员已鉴定出四种主要ECM亚型，并定义了生理与病理条件下的统一刚度阈值；现已拥有一套完整的CNS力学检测与干预工具（AFM、MRE、流变仪）。研究充分证实ECM通过机械（PIEZO1、整合素、NMII）与生化信号调控胶质细胞表型，而星形胶质细胞、小胶质细胞与少突胶质细胞谱系细胞则通过合成、降解与吞噬反向重塑ECM，形成动态双向调控网络。此外，三类干预策略（调控ECM力学、优化基质组成、重编程胶质表型）在临床前研究中均显示出良好治疗前景。
5.2 关键开放问题与现存瓶颈
当前研究多聚焦于机械转导、生化信号与ECM重塑的独立轴，未能揭示天然CNS组织中的整体时空网络。大多数体外模型无法复刻神经元、多种胶质亚群与双重机械-生化信号间的复杂对话。现有检测方法仍存在局限：AFM无法进行长期体内监测，MRE缺乏微小病灶的微米级分辨率。此外，现有药物与生物材料存在特异性与稳定性不足的问题；啮齿类与人类神经组织的显著差异造成了突出的转化鸿沟。PNN与结旁ECM等特殊ECM结构的精细功能仍不明确，多种
