综述：肠道气体作为研究人类饮食-肠道微生物-宿主代谢轴及其与代谢健康关系的标记物

《Gut Microbes》：Intestinal gases as markers to study the diet–gut microbiota–host metabolism axis in humans and their relationship to metabolic health

　　

肠道微生物-宿主代谢轴是代谢健康的关键决定因素，然而其功能活性在体内仍然难以监测。肠道微生物发酵未消化的食物成分，如膳食纤维和蛋白质，产生影响人体代谢的各种重要代谢物和气体。本综述综合了当前关于肠道气体（主要是氢气（H₂）、甲烷（CH₄）和硫化氢（H₂S））作为糖酵解和蛋白水解发酵之间权衡的非侵入性标记物的证据。在本综述中，研究人员评估了重要肠道代谢物和气体的浓度以及测量肠道气体的技术，包括稳定同位素呼气试验、挥发性有机化合物（VOC）谱分析和呼吸室。关键是，研究人员强调这些气体可能不仅作为代谢副产物和微生物活性的生物标记物，而且作为影响胃肠道传输、饱腹感和全身炎症的活性信号分子。本综述得出结论，实时气体监测为研究实时肠道微生物发酵提供了独特的机会。研究人员提出一个对个体或亚组发酵模式进行表型分型的框架，以指导针对肥胖和2型糖尿病的个性化营养干预。

**Concentrations of microbial metabolites and gases in humans**：研究通过尸检样本分析了肠道短链脂肪酸（SCFA）的浓度。近端结肠的总SCFA浓度最高（约131?±?9?mmol/kg），向远端结肠逐渐降低至100?±?30?mmol/kg，小肠浓度最低。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的比例约为3:1:1。琥珀酸盐浓度较低（近端结肠峰值3.1?±?19?mmol/kg），因其作为丙酸盐生产的底物而被交叉喂养消耗。循环中乙酸盐浓度在5–220?μmol/l之间，而丁酸盐和丙酸盐分别仅为3–8?μmol/l和7–10?μmol/l，因丁酸盐被结肠细胞氧化利用，丙酸盐在肝脏中几乎完全用于糖异生。蛋白水解代谢物（如支链脂肪酸（BCFA）、酚类、p-甲酚和氨）主要在远端结肠积累，粪便中浓度分别为18.9、2.12、2.4和160.9?mmol/kg干物质。肠道气体中，氢气（H₂）在近端结肠浓度最高（6–9?nmol/ml），向远端降低；甲烷（CH₄）则相反，从近端（4.1?μmol/ml）升至远端（12.8?μmol/ml）。粪便测量仅反映远端结肠发酵，且只有5%–10%的SCFA被排泄，因此循环中的SCFA浓度比粪便值更相关于代谢健康指标，如胰岛素敏感性和GLP-1水平。微生物群落规模代谢建模显示预测的丁酸通量与多种健康参数负相关，而循环丁酸无关联，进一步凸显了当前测量方法的局限性。

**Measuring fermentation gases as biomarkers of microbial activity?**：本节综述了非侵入性测量微生物发酵气体的技术。**Breath sampling**：呼气测试（常见使用气相色谱-质谱法（GCMS））快速且可重复，主要测量H₂和CH₄，用于诊断小肠细菌过度生长（SIBO）和肠易激综合征（IBS），但缺乏标准化协议（如持续时间和底物剂量）。**Stable isotope breath analyses**：使用碳-13（¹³C）标记底物（如葡萄糖或膳食纤维），追踪其完全氧化产生的¹³CO₂，可量化特定底物的代谢命运，但昂贵且需校正三羧酸循环损失。研究表明，高脂肪混合餐中添加¹³C标记菊粉可提高循环¹³C-SCFA和呼气¹³CO₂，而高CH₄产生者的¹³CH₄产量与低CH₄产生者差异显著。**Breath volatile organic compound analysis**：呼气中含有约200种挥发性有机化合物（VOC），部分反映内生和微生物代谢。纤维干预（如几丁质-葡聚糖）可改变呼气丁酸盐、丙酸盐、甲醇等VOC水平，并与特定肠道菌种相关，但个体间和个体内变异大。**Intestinal gas capsules**：可吞服的胶囊直接测量腔内O₂和气体浓度，指示发酵位置，但只能一次性通过结肠，无法长期监测。**Whole room calorimeters**：呼吸室（气密舱）可测量总发酵气体排泄（包括呼吸和直肠排放）。研究显示H₂排泄量在35–782?ml/24h，CH₄在86–306?ml/24h，且呼气比例在高排泄量时相对较低，表明呼气测试可能低估总微生物活动。慢发酵纤维产生的总H₂少于快发酵纤维。新开发的系统可连续测量CH₄，并正在验证同时测量H₂、CH₄和H₂S以及¹³CO₂的能力，以追踪同位素标记纤维的发酵动力学。

**Intestinal gas homeostasis and its impact on metabolic health**：本节阐述了三种主要气体的稳态及其对宿主代谢的潜在影响。**Hydrogen and carbon dioxide: the primary products of saccharolytic fermentation and host metabolic health**：H₂是糖酵解发酵的主要终产物，约70%的肠道菌群（主要为拟杆菌门和厚壁菌门）具有产H₂能力。H₂积累会因抑制黄素和吡啶核苷酸再生而阻止发酵，故通过呼气或氢营养菌（产甲烷古菌、硫酸盐还原菌或产乙酸菌）消耗来保持低分压。**Preclinical studies on hydrogen and metabolic health**：体外实验显示高H₂浓度可将发酵从乙酸盐转向丁酸盐和乳酸盐。在啮齿动物中，果寡糖补充剂量依赖性地增加门静脉、肝脏和脂肪组织中的H₂浓度。**Hydrogen supplementation**：富氢水补充在2型糖尿病（T2D）、葡萄糖耐量受损和代谢综合征患者中显示出对葡萄糖代谢标志物的改善作用，并可能改变肠道菌群组成和功能，但研究样本量小、周期短，且肠道源性H₂的参考范围尚未建立。**Methane: microbial origins and syntrophic dynamics in relation to metabolic health**：CH₄由产甲烷古菌（主要是Methanobrevibacter smithii）利用H₂和CO₂生成，其丰度在远端结肠高于近端。呼气CH₄变异大（西方人群34%–60%，传统饮食人群72%–87%），但高精度方法证实所有人类都产生微量CH₄。**Preclinical studies on methane and metabolic health**：无特定病原小鼠中，B. thetaiotaomicron与M. smithii共定殖增强了纤维发酵能力，增加乙酸盐产量和能量储存（如附睾脂肪垫质量）。体外合成群落实验也显示甲烷菌刺激乙酸盐生产而牺牲丁酸盐。此外，CH₄可直接刺激GLP-1分泌（通过cAMP机制），并具有抗炎和抗凋亡作用，但高浓度暴露下的结果需谨慎解释。**Human studies on methane and metabolic health**：观察性研究结果不一致。一些研究显示呼气CH₄阳性个体与较低体重指数（BMI）和腰围相关，荟萃分析（1821例）也发现甲烷菌相对丰度与BMI负相关。但另一些研究发现正相关，可能与测量时长和底物类型有关。抗生素干预（新霉素和利福昔明）降低CH₄后改善了胰岛素和葡萄糖水平，但抗生素同时影响其他微生物。**Hydrogen sulfide: a dual-role gasotransmitter in metabolic health**：H₂S来源于硫酸盐还原菌（SRB）利用硫作为电子受体、含硫氨基酸发酵以及内源性酶（胱硫醚β-合成酶（CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（CSE）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（MST））合成。肠道管腔浓度在0.2–1.5?mM（小鼠）至3.4?mM（人类）。**H₂S: a dual-edged sword**：低浓度H₂S作为结肠细胞的能量底物（通过硫酸氧化单位），但高浓度抑制线粒体呼吸、增加炎症基因表达（如Il-6和i-NOS）并破坏黏液层稳定性，可能导致内毒素血症和胰岛素抵抗。**Preclinical studies on hydrogen sulfide and metabolic health**：高浓度H₂S诱导胰腺β细胞凋亡，而循环H₂S在T2D中降低。肝脏中H₂S损害葡萄糖摄取和糖异生；脂肪组织改善胰岛素敏感性；骨骼肌中H₂S通过PGC-1α依赖途径改善葡萄糖稳态。在STC-1肠内分泌细胞中，硫酸盐供体抑制胆汁酸刺激的GLP-1和PYY分泌。体内给予H₂S供体（NaHS）可减少db/db小鼠体重增加并改善葡萄糖耐量。**Human studies on hydrogen sulfide and metabolic health**：人体数据有限，36例健康志愿者中循环H₂S与脂联素正相关，但肠道微生物源性H₂S的直接贡献尚不清楚。**Intestinal gases and gastrointestinal transit time and the integrity of the colonic environment**：H₂减少肠道传输时间，CH₄增加传输时间（与便秘相关），H₂S通过多种机制双向调节。高呼气CH₄与憩室病相关，且气体可能通过改变腔内压和黏膜防御影响憩室炎。H₂S在高浓度时破坏肠道屏障，可能导致细菌移位和全身性炎症，进而影响肝病（如代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎）或肿瘤免疫治疗反应。

**Changes in intestinal gas production and metabolic health after dietary interventions**：饮食是调节发酵模式的主要因素。肉食摄入剂量依赖性地增加结肠H₂S产量，而高纤维植物性饮食降低H₂S产生，但个体间存在差异。H₂和CH₄可影响发酵产物比例：高H₂环境刺激丁酸盐生产，而甲烷菌存在将发酵从丁酸盐转向乙酸盐。表型差异表现为：高CH₄产生者在抗性淀粉补充后粪便丁酸盐较低；高CH₄产生者的血浆和粪便乙酸盐较高而丁酸盐较低。几丁质-葡聚糖补充后，基线乳果糖呼气试验中H₂产生高的个体才表现出餐后血糖改善，且这些个体粪便甲烷菌丰度较低，提示H₂响应能力可能是预测益生元效果的因素。

**Future perspectives and conclusion**：需将高精度气体测量（呼吸VOC、实时气体监测和同位素示踪）与全面发酵动力学、能量代谢和底物代谢评估相结合，以阐明糖酵解和蛋白水解发酵之间的权衡对代谢健康的作用。整合多种组学分析可提供机制性见解。理解气体作为信号分子和神经递质的直接效应仍需进一步人体研究。表型分型个体或亚组的发酵模式为个性化营养、药物和生活方式干预的发展提供了基础。