《International Journal of Nanomedicine》：Engineering Multi-Scale Transdermal Delivery Systems for Atopic Dermatitis: Emerging Insights from the Gut–Skin Axis
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特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，传统治疗方法受限于疗效有限、复发率高和长期安全性差。肠-皮肤轴已成为连接肠道稳态与皮肤健康的关键调控网络，并日益被认为是AD发生和发展的潜在因素。它在维持免疫稳态、重建屏障功能和介导微生物代谢物信号中发挥多方面
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，传统治疗方法受限于疗效有限、复发率高和长期安全性差。肠-皮肤轴已成为连接肠道稳态与皮肤健康的关键调控网络，并日益被认为是AD发生和发展的潜在因素。它在维持免疫稳态、重建屏障功能和介导微生物代谢物信号中发挥多方面的调节作用。在此概念框架下，本综述总结了针对AD的多尺度经皮给药策略的最新进展。特别强调了中药（TCM）活性成分的多尺度经皮给药策略在免疫平衡和屏障修复中的独特价值。在此基础上，研究人员突出展示了现代给药技术的集成创新，强调多尺度经皮系统在调节皮肤屏障、提高活性成分生物利用度以及调控跨区室生物信号中的独特优势。重要的是，虽然新兴研究表明经皮给药系统与肠-皮肤轴相关通路之间存在潜在相互作用，但直接将多尺度经皮系统与肠-皮肤轴调节联系起来的实验验证证据仍然有限。因此，本综述也批判性地讨论了当前的知识空白，并强调了进一步机制和实验验证的必要性。与以往集中于单一机制或给药方法的综述不同，本工作提供了对活性成分、肠-皮肤通讯和多尺度给药技术的结构化概述，并提出了它们潜在整合的概念框架。这一视角旨在支持未来建立先进经皮系统与肠-皮肤轴调节之间经过机制验证的关联的实验努力，推动源自TCM的生物活性化合物与先进给药平台结合用于AD治疗的转化研究。
**Introduction**
特应性皮炎（AD）是一种由遗传、免疫和环境等多因素驱动的慢性炎症性皮肤病，其患病率在全球逐年上升，尤其儿童发病率达15-20%，显著影响患者生活质量并带来社会经济负担。AD的病理机制复杂，包括皮肤屏障功能受损、Th2偏倚的免疫失调和皮肤微生物群失衡等。尽管糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、生物制剂和新兴的JAK抑制剂等疗法可短期缓解症状，但长期治疗常伴随不良反应、高成本、疾病控制不完全和患者依从性差。越来越多的证据表明，AD不应仅被视为局部皮肤疾病，而是涉及上皮屏障、免疫网络和微生物生态系统协调功能障碍的多因素疾病。因此，开发更安全、更精准且能解决这些相互关联病理过程的治疗策略仍是AD管理的主要挑战。
**Gut–Skin Axis Mechanisms Relevant to Transdermal Therapy**
AD不仅是由皮肤屏障损伤或孤立免疫失调所致，而是代表一个多尺度、跨系统的病理网络，其中肠-皮肤轴发挥核心作用。肠-皮肤轴是指肠道与皮肤之间由免疫、代谢和神经信号介导的双向通讯通路。在AD中，肠道紧密连接蛋白（如Occludin、Claudin-1、ZO-1）表达降低会增加肠道通透性，允许抗原和微生物产物进入血液循环并诱导皮肤炎症。全身性升高的Th2细胞因子如IL-4和IL-13会加剧皮肤屏障功能障碍和肠道通透性，形成负反馈回路。肠道微生物群通过代谢物塑造全身和局部免疫反应，构成肠-皮肤轴的核心调控节点。AD患者常表现出微生物多样性降低和有益菌丰度减少，导致短链脂肪酸（SCFAs）等有益代谢物生成受损。补充长双歧杆菌或SCFAs可激活芳烃受体（AhR），调节Treg细胞，抑制Th2反应，并改善皮肤屏障功能。肠-皮肤轴作为整合微生物、免疫和表皮反应的中央枢纽，建立了肠道与皮肤之间的双向通讯网络。益生菌或益生元干预为肠-皮肤调节机制提供了明确的实验支持。代谢物介导的机制进一步例证了肠-皮肤轴的核心调控作用，如丁酸盐等SCFAs能增强Treg功能并抑制Th2介导的皮肤炎症。在角质形成细胞中，AhR是响应炎性刺激的重要调节因子，微生物对色氨酸的代谢产物（如吲哚衍生物）可通过AhR激活调节炎症和皮肤屏障功能。总之，这些研究强调肠-皮肤轴在AD发病中作为核心整合调节器，针对肠道微生物群、其代谢物或全身免疫介质的干预可以恢复屏障完整性、调节炎症并改善临床结局。
**Design Implications for Transdermal Delivery Based on the Gut–Skin Axis**
肠-皮肤轴的多尺度和跨系统性质为设计经皮给药系统提供了关键指导。经皮平台不再限于局部给药，而是可以设计为通过肠-皮肤相互作用调节全身免疫反应。例如，最近研究首次揭示了源自益生菌发酵黏液乳杆菌SLAM216（LF216EV）的外泌体在缓解AD症状中的潜力，其通过调节肠道微生物群和代谢物谱、促进5-羟色胺合成来改善AD症状。微米尺度策略（如可溶解微针或多孔微球）可实现活性化合物（包括具有多靶点多通路调节特性的中药活性成分）的精准局部沉积。这些平台可与刺激响应性材料结合，感知局部pH、酶活性或氧化还原状态以触发按需释放，同步局部屏障修复与肠道介导的免疫通路调节。纳米尺度载体（如脂质体、聚合物纳米颗粒和自组装结构）通过提高代谢物或免疫调节分子的生物利用度，进一步促进肠-皮肤轴调节。例如，将丁酸盐包封于脂质体中用于经皮给药，在AD样小鼠模型中不仅增强药物在皮损中的积累，还有效下调全身性Th2型细胞因子如IL-4和IL-13，从而缓解皮肤炎症并增强屏障完整性。整体而言，肠-皮肤轴为合理设计多尺度经皮给药系统提供了明确的功能框架，未来高效的经皮策略应整合多种能力：不仅促进皮肤屏障恢复和发挥局部抗炎作用，还要调节皮肤和肠道相关淋巴组织中的免疫功能，并采用刺激响应机制实现与AD病变动态微环境一致的精准药物释放。
**Multi-Scale Transdermal Delivery Systems for AD**
多尺度经皮给药系统强调不同空间和功能水平之间的协同相互作用，包括分子水平的病理微环境响应、纳米尺度的靶向递送、微米尺度的物理穿透以及装置平台层面的程序化给药，从而满足AD复杂病理中对屏障修复、免疫调节和微生物组干预的综合需求。在分子尺度上，经皮给药系统主要采用直接与皮肤屏障和局部微环境相互作用的小分子载体，增强药物渗透、靶向免疫细胞并响应炎症特异性刺激。穿透增强剂和屏障调节通路方面，分子级穿透增强剂通过可逆改变角质层脂质组织、增加膜流动性或增强皮肤水合作用来改善经皮转运。近年来，细胞穿透肽（CPPs）已成为增强AD中大分子物质经皮递送的重要分子策略。刺激响应分子系统方面，研究人员开发了能够感知特定病理信号并按需释放药物的刺激响应性分子系统，如pH响应系统和ROS响应系统。许多中药来源的生物活性化合物（如姜黄素、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）、黄芩苷和白藜芦醇）本身具有ROS清除特性，将其整合到响应性递送系统中可实现抗炎和抗氧化作用的同步时空控制。纳米尺度经皮给药系统不仅增强药物渗透效率，更重要的是通过精准调节局部病理微环境来影响疾病进展。脂质基纳米载体（如脂质体、纳米乳）具有类似细胞膜的磷脂双层结构，可同时包封亲水性和疏水性药物，提高药物稳定性和皮肤滞留，促进靶向表皮和真皮层递送。从肠-皮肤轴角度看，脂质基纳米载体通过恢复角质层脂质结构、减少经皮水分丢失、抑制上皮源性警报素（如TSLP、IL-33、IL-25）的释放，可减弱局部炎症向全身免疫网络的传播。聚合物纳米载体（如PLGA纳米颗粒、壳聚糖纳米颗粒）通过选择不同聚合物骨架、分子量和表面修饰，可精确控制药物释放动力学、靶向特异性和渗透深度，在AD治疗中不仅能增强药物在表皮和真皮的滞留，还能通过缓释抑制Th2相关细胞因子，减轻局部炎症并间接调节肠-皮肤轴信号。自组装纳米结构通过分子间弱相互作用（氢键、π-π堆积、静电作用）自发形成有序纳米系统，强调利用生物活性分子自身的结构特性驱动组装，实现“药物即结构单元”的递送模式，尤其适合中药多组分协同递送，并可能提供连接“局部皮肤微环境调节”与“全身肠-皮肤轴稳态恢复”的桥梁平台。基于外泌体的纳米治疗策略中，植物来源外泌体样纳米颗粒（P-EVs）结合天然生物相容性、低免疫原性和固有药理活性，既能递送药物又能进行细胞间信号调节，可通过淋巴或循环途径作用于远端黏膜免疫组织，参与肠-皮肤轴调节。微生物组靶向纳米递送方面，针对AD患者皮肤微生物组中金黄色葡萄球菌过度定植的特征，研究人员将益生菌、益生元及代谢物整合到纳米载体中，实现精准递送和微生物组调节，同时通过纳米包封降低细胞毒性。微米尺度经皮给药系统包括可溶解微针（MNs）阵列和多孔微球。MNs通过微米级针头无痛或低痛穿透角质层屏障，实现治疗分子在皮损局部的高效释放，并能通过减少皮肤来源的全身性免疫信号输入来间接调节肠-皮肤轴。多孔微球因尺寸远大于角质层孔径而无法穿透完整皮肤屏障，但可在皮肤表面和角质层下方形成局部药物储库，维持有效局部浓度同时降低全身吸收风险，具有“高表皮局部浓度-低全身暴露”的安全特性。基于水凝胶界面的平台通过构建高含水量、低机械刺激的界面层，减少外部刺激对受损屏障的持续活化作用，并充当“信号缓冲层”，削弱局部炎症介质的扩散梯度，降低其进入循环系统的持续输出强度，从而实现“局部信号缓冲”以间接调节皮肤与肠道之间的炎症耦合。自组装水凝胶由天然小分子、多糖或肽通过非共价相互作用自发形成三维超分子网络，药物分子本身充当结构单元，形成结构-功能一体化的材料范式，通过稳定局部微环境和减少刺激诱导的免疫细胞过度激活，降低上皮源性Th2相关炎症介质的持续释放，从而减弱其对全身免疫的驱动效应。
**Multiscale Delivery Systems and Synergistic Regulation of the Gut–Skin Axis**
多尺度递送系统通过分级协调策略同时调节皮肤病变和远端肠道免疫稳态。纳米系统主要在细胞和亚细胞水平发挥作用，调节角质形成细胞信号传导、抗原呈递和Th2免疫极化，有效抑制IL-4、IL-13和IL-31等关键细胞因子，减少全身性炎症扩散。微米系统通过增强表皮渗透和提供药物储库，确保持续抑制局部炎症信号，限制皮肤与肠道之间的慢性免疫串扰。宏观层面的水凝胶系统通过维持水合微环境和长期细胞因子调节，减少可能干扰肠道微生物群组成和肠道黏膜免疫的炎症信号全身传播。多尺度系统的协同效应源于其分层整合，如嵌入水凝胶基质或通过微针递送的纳米载体可实现快速抗炎后持续免疫调节的序贯释放模式。此外，多糖基载体和降解产物可能作为类益生元调节因子，在全身分布后影响肠道微生物组成和SCFAs产生，形成双向反馈回路。
**Multiscale Transdermal Delivery and Skin–Gut Axis Regulation Driven by Cutting-Edge Engineering Technologies**
工程技术的突破推动经皮给药进入精准、智能和个性化新时代。能量驱动递送技术（如离子导入IP、电穿孔、超声、热辅助和激光）利用外部物理场暂时破坏或绕过角质层屏障，显著增强药物渗透，尤其适合大分子药物和纳米载体系统。这些技术可与微米或纳米递送系统协同整合，形成“装置-载体-能量”复合框架，精准调控局部炎症微环境、氧化应激和皮肤微生物群组成，间接影响肠-皮肤轴信号。智能可穿戴贴片和微针系统集成柔性传感器，实时监测皮肤pH、温度、水分等参数，并与给药模块连接形成“传感-反馈-响应”闭环调控。3D打印和可编程递送平台通过控制微针的几何特征实现分层释放，可针对疾病病程设计序贯给药方案，为精准调控皮肤微生物群和肠-皮肤轴提供了新的工程解决方案。
**Bridging Gut–Skin Axis Biology and Transdermal Delivery Engineering**
尽管经皮给药治疗AD已取得实质性进展，但肠-皮肤轴生物学与多尺度递送工程的整合仍处于早期阶段。当前研究主要聚焦于改善局部药物渗透、滞留和抗炎功效，而对经皮干预对肠道微生物群、肠道免疫和肠道源代谢物的全身性调节后果了解不足。未来研究应建立同时评估皮肤反应、肠道屏障完整性、微生物组成、代谢物谱和全身免疫信号的多维分析框架，并开发肠-皮肤轴导向的递送系统，如整合益生元、后生元、微生物代谢物或可调节肠道微生物群的天然化合物。从工程角度，未来进展有望来自响应性材料、可穿戴设备和可编程递送技术的融合，使系统从被动载体演变为能够感知疾病相关信号并实时调整药物释放的智能平台。临床转化仍是最关键挑战，未来临床试验应纳入肠道微生物群、循环细胞因子、微生物代谢物和免疫细胞动力学等相关生物标志物。总之，AD经皮治疗的未来发展应超越改善皮肤屏障渗透，转而关注如何利用皮肤作为入口系统性地重塑肠-皮肤轴，这将使经皮递送从局部症状控制工具提升为跨器官、多尺度的精准免疫调节平台。
