综述：生物材料与纳米医学用于间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征黏膜修复及炎症调控的研究进展

《International Journal of Nanomedicine》：Biomaterials and Nanomedicine for Mucosal Repair and Inflammation Control in Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: An Extensive Review

　　

间质性膀胱炎（IC），亦称膀胱疼痛综合征（BPS），是一类慢性、难治性泌尿系统疾病，其核心病理特征为膀胱黏膜屏障功能受损、神经活性相关炎症及慢性盆腔疼痛。传统治疗手段多以症状缓解为目标，无法实现疾病根治疗效。这推动了研究人员探索利用生物材料与纳米医学逆转IC/BPS患者组织损伤及疼痛的新策略与新路径。本综述系统梳理了膀胱黏膜修复与炎症调控的创新策略最新进展，涵盖糖胺聚糖模拟物、纳米材料载药系统、干细胞及其外泌体类纳米药物、富血小板血浆及其他新兴纳米材料相关治疗手段。同时，研究人员深入探讨了上述策略的潜在作用机制、临床前与临床研究的价值结果、当前面临的挑战及临床应用前景。本综述有望推动靶向多功能策略的发展，为改善IC/BPS的临床治疗结局提供理论支撑。

引言

IC/BPS是一类慢性进展性泌尿系统常见疾病，病因尚未明确，临床症状以盆腔疼痛及下尿路刺激征为主，常合并子宫内膜异位症、类风湿关节炎及哮喘等盆底内外慢性疾病。全球IC/BPS患病率约为0.05%?0.5%，女性患病风险约为男性的5?9倍，约90%的病例为女性，可能与激素水平及盆底解剖差异相关。胱镜检查是临床诊断的核心手段，可见炎症累及全层或部分膀胱黏膜，甚至侵及膀胱肌层。目前公认的病理机制涉及尿路上皮及其屏障功能破坏、神经源性炎症及免疫系统异常，导致膀胱扩张时疼痛加剧。现有临床治疗包括行为干预、口服/静脉给药及手术治疗，但普遍存在疗效有限、复发率高、膀胱内药物滞留时间短等问题。IC/BPS的发病机制与膀胱尿路上皮糖胺聚糖（GAG）层损伤密切相关：正常膀胱黏膜表面覆盖致密GAG保护屏障，可阻止尿液刺激性物质渗透至膀胱壁，激活感觉神经及炎症反应；IC/BPS患者GAG层受损后，黏膜屏障通透性升高，尿液毒素渗漏诱发慢性炎症。生物材料与纳米医学的发展为突破现有治疗局限提供了可能，可通过替代或再生缺损的膀胱黏膜屏障、调控炎症及直接支持受损组织再生，实现GAG层修复、炎症逆转及理化屏障重建，成为IC/BPS极具潜力的治疗方向。

IC/BPS患者疾病特征与膀胱黏膜主要功能

膀胱黏膜为膀胱内壁移行上皮组织，在储尿期发挥保护、屏障及感觉功能，兼具黏液分泌、渗透压调节及免疫作用，与多种泌尿系统疾病密切相关。移行上皮由3?5层细胞构成：表层为扁平大细胞，中层为多边形细胞，基底层为柱状或鳞状细胞。表层细胞通过紧密连接及桥接排列形成连续屏障，阻止尿液中水分及离子渗透至下层组织。该分层上皮可随膀胱充盈或排空动态调整细胞数量与结构：膀胱扩张时黏膜伸展变薄，细胞随容积变化扁平化；膀胱排空时黏膜收缩增厚，增强屏障功能以抵御尿液有害化学物质。经典IC/BPS患者的典型黏膜及黏膜下病变为Hunner溃疡，实为膀胱黏膜及黏膜下的局灶性炎性病灶，胱镜下表现为湿润斑片，约半数患者可见该病变位于膀胱侧壁。除上述溃疡外，患者常伴黏膜充血、水肿及出血，组织病理学可见淋巴细胞、浆细胞及组织细胞等炎性细胞浸润至膀胱黏膜固有层。因此，黏膜是干预治疗的重要靶点，缓解并控制黏膜炎症可促进黏膜损伤修复，优化后的黏膜通透性还可提升药物递送效率，有望解决排尿导致的药物流失、滞留时间短及膀胱组织药物浓度不足等问题。

生物材料与纳米医学用于IC/BPS治疗

GAG类似物与膀胱屏障修复

膀胱尿路上皮GAG层构成尿液成分与膀胱组织间的保护性屏障，该疏水性屏障受损后尿液毒素渗透至膀胱组织诱发炎症。尿液稀释效应及动态膀胱排空周期会显著降低纳米药物在膀胱内的滞留与递送效率，是IC/BPS药物递送的核心生理屏障：持续生成的尿液会稀释灌注的纳米药物，降低局部有效药物浓度；尿液流动的冲刷作用会加速纳米药物清除，缩短作用时间；膀胱充盈收缩的机械应力及周期性排尿（通常每3?6小时一次）也会物理性清除膀胱内残留的纳米药物，影响其靶向渗透。因此，纳米药物设计需兼顾上述因素，如增强黏膜黏附以提升药物滞留强度与时间，或通过生物材料自组装抵抗冲刷稀释。基于此，GAG“补充”疗法应运而生，旨在恢复屏障保护功能，改善膀胱黏膜完整性与功能，为现有治疗应答不佳的IC/BPS患者提供有效方案。常用GAG类似物包括透明质酸（HA）、硫酸软骨素（CS）、戊聚糖多硫酸酯（PPS）、肝素（HEP）、半合成糖胺聚糖醚（SAGE）及CS与HA的复合制剂。研究发现，膀胱内灌注HA可降低IC/BPS患者尿液神经生长因子（NGF）水平，证实其缓解IC/BPS症状的作用，尿液NGF可作为评估临床应答的潜在生物标志物，但脑源性神经营养因子（BDNF）水平无显著下降，提示HA的抗炎作用存在局限性。环磷酰胺（CYP）诱导的IC/BPS大鼠模型研究显示，膀胱内灌注HA可显著抑制促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）及IL-8的分泌，体外及体内实验均显示硫酸化GAG释放增强，且上皮通透性升高，直接证实HA可影响炎症反应、GAG生成及上皮屏障特性。终末分化尿路上皮细胞培养模型研究进一步表明，HA无法直接重建尿路上皮表面GAG层，而是通过调控尿路上皮细胞完整性发挥屏障修复作用，其具体机制仍需深入探索。临床应用中，HA、CS等线性聚合物难以模拟天然膀胱GAG的不透性，因此研究人员通过化学交联或修饰优化其性能。例如，通过碱引发二乙砜交联反应调控CS聚合物分子量，制备出“超级GAG”（GLX-100），该交联高分子量聚合物可恢复脂多糖（LPS）诱导的IC/BPS大鼠膀胱持续不透性，通过形成深层稳定水分子层延长与膀胱壁的黏附时间，其作用效果与自然屏障高度相似，第5天时GLX-100恢复膀胱不透性的效果显著优于CS，生物素报告基因表征显示，GLX-100处理小鼠第10天仍保持优异的持续黏附性，而CS从第5天起结合水平下降，第10天已大量溶解。此外，通过α-环糊精空腔与共价连接至GAG分子的烷基链相互作用自组装制备的GAG纳米片，包括O-棕榈酰硫酸软骨素（CS-PA）、O-棕榈酰肝素（HEP-PA）及O-棕榈酰透明质酸（HA-PA），粒径分别为333.3 nm、187 nm及xxx nm，zeta电位分别为?47.1±2.0 mV、?46.7±3.3 mV及?37.3±1.9 mV。其中HA纳米片在体内外均表现出最强抗炎效应，可降低LPS诱导IC/BPS大鼠模型的膀胱炎症，诱导黏膜再生，其扁平形态使其在稀释液体中扩散更快，更低浓度下即可快速黏附于尿道上皮，相较于天然GAG，该类纳米结构GAG材料膀胱滞留时间更长，抗炎及生物活性更强，给药剂量更低，是GAG补充疗法的新型发展方向。研究人员还通过联合其他生物分子优化GAG基材料的生物学功能，如表皮生长因子（EGF）与HA联用灌注LPS诱导IC/BPS大鼠模型，可有效重建上皮衬里、减轻炎症，相较于单用HA，HA/EGF组尿红细胞计数显著降低，炎性细胞浸润、上皮不规则再生及纤维化组织减少，促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6及IL-1β表达下调，氧化应激得到调控，最终膀胱收缩间期延长，尿量显著改善。针对药物滞留时间短、膀胱灌注频次高的问题，研究人员以兔小肠黏膜下基质细胞外基质（ECM）为温敏基质、HA为药物组分制备杂化水凝胶，该水凝胶在15?37.5 ℃呈液态，37.5?50 ℃固化，灌注后约60秒即可在膀胱内成胶，大幅延长体内滞留时间，储能模量（G′）为87 Pa，溶胀率随温度升高至临界温度37.5 ℃逐渐降低，体内滞留及药物释放时间超过5天，显著高于对照组单纯HA，且在细菌性膀胱炎大鼠模型中表现出良好抗菌性能。最新研究还开发了益生菌介导的原位HA持续合成策略：经超声刺激后，灌注至CYP诱导IC/BPS大鼠膀胱的工程化益生菌可在炎症损伤部位靶向黏附，持续分泌高分子量HA，在膀胱上皮表面形成保护性工程材料层，加速黏膜愈合，显著上调紧密连接蛋白表达，降低促炎细胞因子水平，HA滞留时间可达21天，42天内完全降解，实现尿路上皮完全修复，疗效显著优于传统HA灌注。尽管各类HA补充剂已取得显著治疗效果，未来仍需开展设计严谨、疾病特异性的随机对照临床试验，扩大样本量以充分验证疗效，才能将膀胱内HA灌注确立为IC/BPS复发及尿路感染的有效防治手段。

干细胞治疗及其来源的细胞外囊泡纳米药物

研究表明，骨髓、脂肪组织及脐带等组织来源的间充质干细胞（MSCs）对IC/BPS具有显著治疗作用，其通过旁分泌效应、免疫调控、抗凋亡分化、抗氧化抗炎、逆转组织纤维化、诱导血管生成及胶原合成等途径实现膀胱组织修复。IC/BPS干细胞治疗可采用静脉输注、组织直接注射等多种体内递送方式。研究显示，膀胱黏膜下注射1×10⁵个/大鼠干细胞一次，10天后即可显著减少炎性细胞浸润，改善膀胱功能恢复，疗效优于尾静脉注射及尿道灌注；人尿源干细胞（USCs）、人脂肪组织来源干细胞（ADSCs）、人骨髓来源干细胞（BMSCs）及人羊水来源干细胞（AFSCs）的膀胱黏膜下注射治疗效果无显著差异。直接注射1×10⁶个人脐带血来源MSCs（UCB-MSCs）至盐酸（HCl）诱导IC/BPS大鼠膀胱黏膜下层，单次注射后1周即可显著缓解患鼠排尿不规律及间期缩短症状，移植的UCB-MSCs可定植于上皮及间质，通过激活wingless相关整合位点（Wnt）通路促进上皮再生与功能恢复。HCl诱导IC/BPS大鼠膀胱壁注射脂肪来源MSCs（ADSCs）后，炎症及纤维化显著减轻，肥大细胞浸润受抑，TNF-α及转化生长因子-β（TGF-β）等炎性因子表达下调，胶原纤维过度沉积消除，膀胱黏膜脱落、活动过度及疼痛等病理表现明显缓解。来源于人BMSCs的多系分化应激耐受（Muse）细胞经膀胱前后壁注射后4周，组织学结果显示其在膀胱黏膜下及固有层、尿道上皮的滞留程度更高，可促进膀胱上皮恢复，消除炎症，修复功能。静脉输注MSCs同样展现良好疗效：洛索立宾诱导Hunner型IC/BPS大鼠模型经尾静脉注射1×10⁶个MSCs一次，72小时后MSCs高效浸润至炎症膀胱的黏膜下及黏膜层，显著抑制黏膜出血、白细胞浸润及黏膜水肿，通过Toll样受体-7相关抗炎效应发挥黏膜修复作用；慢性放射性膀胱炎大鼠经尾静脉注射5×10⁶个MSCs三次，8?12个月后辐射导致的血管及膀胱上皮损伤明显减轻，干细胞促进尿道上皮再生的效应减少了血管病变及尿路上皮屏障异常，提示MSCs疗法同样适用于放射性膀胱炎。人脐带MSCs（UC-MSCs）尾静脉注射1×10⁶个/大鼠一次，1周后即可显著恢复CYP诱导IC/BPS大鼠的排尿功能，缩短膀胱排尿时间，减轻膀胱组织炎症，抑制肥大细胞肉芽形成。经留置导管直接将干细胞注入IC/BPS膀胱的研究显示，人牙髓干细胞（DPSCs）2×10⁶个/大鼠一次注射后，第6天受损上皮完全愈合，炎症组织形态显著改善，IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎细胞因子水平下降，证实上皮损伤修复与这些细胞因子的下调密切相关。为解决膀胱黏液层及排尿导致的干细胞递送效率低、滞留差的问题，研究人员将可控形貌尺寸的磁性氧化铁纳米链封装于聚乙二醇二丙烯酸酯微凝胶中，制备出软微凝胶机器人（μgelbot）。基于膀胱黏液层的剪切稀化特性，优化μgelbot形貌以增强对黏液层的剪切力，四边形μgelbot在旋转磁场驱动下向黏液层传递剪切力的效率最优，穿透重构黏液的能力显著强于三角形、五边形及星形μgelbot，其明胶涂层还可负载MSCs，CYP诱导IC/BPS小鼠模型经三次1×10⁵个MSCs/大鼠注射后，膀胱壁MSCs的穿透及滞留效率显著提升，9天后通过干细胞的有效递送及旁分泌效应，抑制肥大细胞浸润、胶原沉积及膀胱细胞凋亡，实现黏液层重建，且μgelbot无明显膀胱壁组织毒性，7天内逐渐被清除，主要器官病理及血液生化分析与PBS对照组无显著差异，长期安全性良好，为IC/BPS等疾病治疗带来新可能。干细胞治疗的疗效与肿瘤发生风险取决于给药剂量，剂量增加会显著提升制备时间与成本，研究人员发现抗氧化、抗纤维化药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）与人胚胎干细胞（ESCs）联用可减少ESC用量，膀胱前壁单次注射2.5或5×10⁴个ESCs联合NAC，2周后即可显著延长膀胱收缩事件间期，增加尿量，降低残余尿量，NAC通过直接清除氧自由基、抑制纤维化，在减少ESC用量的同时显著提升疗效。为监测植入干细胞在体内的行为，研究人员联合双光子活体显微镜技术与单细胞转录组分析，追踪人ESC来源MSCs在急性IC/BPS动物模型中的动态分布，发现其可定植于血管周围结构，鉴定出参与干细胞归巢、迁移及抗炎效应的Fos原癌基因（FOS）及周期蛋白依赖性激酶-1（CDK1）等基因，为活体验证ESC治疗的安全性提供依据。临床研究显示，人ESC来源的MSC药物MR-MC-01在IC/BPS患者中表现出良好的安全性与有效性，尤其是PPS应答不佳的Hunner病变患者，I/IIa期前瞻性随机双盲安慰剂对照试验中，低剂量组（2.5×10⁷个细胞）6例、高剂量组（5×10⁷个细胞）16例患者接受治疗后症状与生活质量显著改善，6个月后多数患者病灶消失或显著缩小，干细胞分化为上皮细胞及内皮细胞的结构再生作用还可减少夜尿，但因样本量较小，部分结果未达统计学显著性，仍需扩大样本量进一步验证。总体而言，膀胱壁黏膜下注射干细胞更易实现局部高浓度富集，避免静脉输注及导管灌注导致的干细胞到达膀胱数量少的问题，是更具临床转化潜力的治疗方式。越来越多的证据表明，MSCs的旁分泌效应主要通过释放细胞外囊泡（EVs，又称外泌体）实现，MSC来源囊泡（MSC-EVs）直径约50?1000 nm，携带核酸、蛋白质等多种生物活性成分，作为无细胞生物疗法，其稳定性高，可规避肿瘤形成及免疫排斥风险，优势显著。鞘内注射人UC-MSCs来源MSC-EVs可显著缓解IC/BPS大鼠疼痛及尿频，抑制脊髓背角（SDH）胶质细胞活化及神经炎症，其机制为抑制NOD样受体家族pyrin结构域 containing 3（NLRP3）炎性小体活化及Toll样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）信号通路，下调SDH中TLR4表达及NF-κB（p65）磷酸化水平，进而抑制神经元来源NLRP3炎性小体活化，减少小胶质细胞及星形胶质细胞活化，缓解脊髓神经炎症。研究人员进一步制备富含miR-9的人UC-MSCs来源EVs，证实miR-9可直接靶向抑制TLR4功能，鞘内注射后可穿透血脑屏障进入脊髓组织，阻断SDH中TLR4/NF-κB信号通路，降低TLR4介导的系统及中枢炎症，减少NLRP3炎性小体活性，通过抑制TLR4/NLRP3通路缓解IC/BPS小鼠的神经炎症及膀胱疼痛。另一种通过三维培养联合外源性TGF-β3增强疗效的MSC-EVs（T-a3D-EV），注射至慢性IC/BPS动物模型黏膜下层后，伤口愈合及抗炎效应显著优于传统MSC治疗，膀胱功能改善，缺陷尿道上皮修复，其抗炎作用源于TGF-β1水平大幅提升，可增强免疫调控及尿路上皮再生能力。由于MSCs的治疗效果主要依赖其分泌的大量生物活性分子及EVs，MSC培养条件培养基（MSC-CM）也成为IC/BPS的潜在治疗手段。研究人员开发可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒平台负载人UC-MSCs来源MSC-CM，表面包覆阳离子N-三甲壳聚糖氯化物（PLGA/CM-TMC NPs）可增强纳米粒在上皮水平的黏附与穿透能力，显著提升膀胱治疗效果，该纳米粒可有效富集于尿道上皮，支持尿路上皮再生，减少炎性细胞及肥大细胞浸润，恢复尿道上皮对有害物质的屏障功能，最终改善受损膀胱的机械性异常疼痛及排尿功能。此外，干细胞与药物联合治疗也成为研究热点：腹腔注射褪黑素联合静脉输注ADSCs可显著改善IC/BPS模型黏膜下及肌层胶原沉积，抑制炎症反应及氧化应激，减少蛋白尿及尿量；口服PPS联合膀胱黏膜下注射人ADSCs治疗尿板蛋白3A诱导IC/BPS大鼠，可显著促进尿道上皮再生，减少纤维化，控制肥大细胞浸润，下调TNF-α、IFN-γ、IL-6及TLR2等炎症标志物基因表达，证实药物与干细胞治疗的协同效应具有巨大临床应用潜力。基质血管组分（SVF）作为一类含丰富干细胞的独特制剂，已在多种药物治疗及手术干预失败的IC/BPS患者临床试验中应用，SVF取自吸脂获得的脂肪，经胶原酶消化分离基质与血管组分，一项纳入18个中心109例患者（91例女性，18例男性）的研究是目前最大规模的自体干细胞治疗IC/BPS临床试验，半数SVF经静脉输注，半数注射至盆底靶区，治疗后71.5%的患者症状改善，总体疼痛缓解，其机制为SVF中含有的MSCs、造血干细胞（HSCs）及具有再生、免疫调控及抗炎作用的细胞因子，可在损伤组织发挥与自体干细胞一致的修复功能，且SVF来源充足、易采集储存、无伦理争议，是一类理想的新型再生疗法。

富血小板血浆治疗及生长因子递送

富血小板血浆（PRP）治疗是近年兴起的生物治疗方法，与血小板贫乏血浆（PPP）、富血小板纤维蛋白（PRF）同属该类技术。PRP取自患者自身富含血小板血浆，含有血小板衍生生长因子（PDGF）、EGF及TGF-β等多种生长因子，可通过减轻炎症、重建膀胱上皮细胞完整性促进膀胱组织再生。PRP制备流程为采集患者血样，经特定程序浓缩血小板后注射至膀胱壁发挥作用。动物模型研究显示，膀胱内灌注PRP可促进hum562成纤维细胞增殖，降低IL-6表达，促进体内尿路上皮修复，纠正患鼠尿频症状，证实PRP在尿路上皮修复中的巨大潜力。PRP的临床研究同样进展显著，近5年多项单用或联合生物制剂的临床试验均报道良好疗效。40例常规治疗无效的IC/BPS患者接受膀胱后壁及侧壁黏膜下注射10 mL PRP，重复注射3次后，所有症状评分显著改善，膀胱屏障功能相关生物标志物E-钙黏蛋白及TGF-β水平显著升高，证实PRP注射可大幅提升IC/BPS患者尿路上皮屏障功能及上皮增殖能力，促进症状缓解，且无尿潴留、尿路感染或排尿困难等不良事件。另有研究比较膀胱内PRP注射与A型肉毒毒素（BoNT-A）注射治疗IC/BPS的疗效，6个月随访期内两者症状缓解效果相当，但BoNT-A组排尿困难发生率及尿路感染风险更高。PRP与术中制备的自体乳化纳米脂肪联合膀胱灌注的研究显示，6个月后6例患者膀胱症状均显著改善，疼痛及炎症缓解，胱镜复查见膀胱黏膜结构趋于恢复正常，混合移植物中的干细胞、生长因子及ECM成分协同作用实现了高效的黏膜形态重建，但因样本量小、缺乏对照研究，仍需扩大样本量、延长随访周期进一步验证。尽管PRP治疗前景广阔，仍面临膀胱黏膜下空间PRP渗透与递送评估困难、缺乏标准治疗对照的安慰剂对照组、反复采血对患者的影响及PRP制备方案标准化不足等挑战，未来需进一步优化PRP给药选择及时机。

创新功能药物、物理治疗及IC/BPS新兴诊断技术

抗氧化、抗炎及免疫调节药物

多种新型抗氧化、抗炎及免疫调节药物在IC/BPS治疗中展现出良好疗效。31例IC/BPS患者口服低剂量泼尼松龙（1.25?5.0 mg/天），免疫抑制治疗通过控制慢性炎症、诱导膀胱壁上皮再生，显著缓解膀胱疼痛及排尿障碍。紫菀酮是从中药紫菀中分离的三萜类化合物，具有强效抗炎活性，CYP诱导IC/BPS大鼠模型经灌胃给予50或100 mg/kg体重紫菀酮后，膀胱出血、水肿及细胞焦亡显著减少，其机制为通过调控NF-κB/NLRP3/GSDMD-N信号通路，降低IL-1β及gasdermin D N端片段（GSDMD-N）等促炎细胞因子水平，调控膀胱炎症，提升尿道上皮活力。铁结合乳铁蛋白是哺乳动物先天免疫系统的关键成分，可激活巨噬细胞及自然杀伤细胞，发挥免疫调控作用，临床研究显示口服乳铁蛋白（Valpalf胶囊）不仅可治疗复发性膀胱炎，还对合并遗传性血栓形成倾向的IC/BPS患者具有强效抗炎作用，可使患者IL-6水平降低约58%，其免疫调控及抗炎效应可促进受损上皮层修复。A型肉毒毒素（Onabotulinumtoxin A）是广泛应用的神经毒素药物，可阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱释放，降低膀胱收缩力，减少有害神经递质表达与释放，阻断外周及中枢敏化。美国泌尿外科协会推荐膀胱逼尿肌内适量注射（约100单位）以避免尿路感染及尿潴留风险。研究显示，膀胱灌注与逼尿肌注射Onabotulinumtoxin A的疗效在6个月及9个月随访时无显著差异，但2个月时逼尿肌注射的患者满意度、疼痛及功能改善更优；单次膀胱灌注BoNT-A联合尿道周围注射的效果显著优于单纯灌注，可能与联合治疗可同时改善膀胱及尿道黏膜缺陷相关，但两项研究均存在样本量小、最佳注射剂量不明确、联合注射剂量增加可能提升尿道损伤风险的局限性。

分子靶向治疗药物及纳米药物递送系统

IC/BPS分子发病机制的解码为分子靶向治疗药物及纳米药物递送系统的开发奠定了坚实基础，该类疗法通过将特异性药物递送至靶细胞或组织，提升疗效并减少脱靶副作用。肽核酸（PNAs）是可通过形成双链复合物与靶mRNA结合、抑制翻译实现基因沉默的反义核苷酸，研究人员利用人类免疫缺陷病毒转录激活因子（HIV TAT）衍生的蛋白转导结构域（PTD，GGGGYGRKKRRQRRR）介导PNA（序列KTAACGATAGACACATGCC）膀胱内递送，成功抑制CYP诱导IC/BPS大鼠NGF过表达，大鼠每小时膀胱收缩次数减少，膀胱及再生尿道上皮中NGF免疫反应减弱，证实TAT-PNA复合物膀胱内反义治疗的可行性。长链非编码RNA（lncRNAs）可在不同阶段调控疾病相关基因表达，参与细胞增殖、凋亡及免疫调控等病理生理过程，研究发现lncRNA母系表达基因3（lncRNA MEG3）与膀胱组织氧化应激、炎症、凋亡及上皮损伤密切相关，下调lncRNA MEG3可通过上调Nrf2、抑制p38/NF-κB通路，减轻IC/BPS大鼠炎症及膀胱组织损伤，为靶向MEG3表达的纳米疗法设计提供了依据。氧化应激在IC/BPS发病中起关键作用，活性氧（ROS）无法被内源性抗氧化系统有效清除时，会阻碍膀胱正常屏障功能，加剧炎症反应。氧化铈纳米颗粒（CONPs）具有过氧化氢酶及超氧化物歧化酶样抗氧化活性，可通过Ce³⁺与Ce⁴⁺的可逆转换形成晶体结构空位，在炎症部位清除自由基，延长ROS清除时间，缓解IC/BPS症状。研究人员以CONPs为载体负载抗氧化化合物姜黄素，制备抗氧化氧化铈纳米颗粒（Cur-CONPs）用于CYP诱导IC/BPS小鼠模型的抗氧化干预，姜黄素是姜黄中提取的天然多酚，具有抗氧化抗炎作用，但单独给药生物利用度低、稳定性差，负载于纳米载体后可最大化增强抗氧化抗炎效应。研究显示，Cur-CONPs可有效清除ROS，降低促炎蛋白表达，减轻IC/BPS小鼠炎症水平，恢复膀胱屏障功能，维持尿道上皮紧密连接，且Ce³⁺/Ce⁴⁺比值（0.564）高于单纯CONPs（0.518），证实姜黄素络合提升了CONPs的抗氧化能力。除PLGA/CM-TMC NPs递送MSC-CM、PRP辅助纳米脂肪移植外，阳离子TMC涂层可显著提升PLGA/CM-TMC NPs在尿道上皮的滞留量，改善膀胱治疗中上皮屏障的通透性；PRP介导的自体纳米脂肪移植为难治性IC/BPS提供了安全有效的组织工程治疗策略，其多重生物成分的体内整合发挥了协同修复作用。纳米药物及纳米材料载药系统在IC/BPS治疗中优势显著，缓释作用可延长药物作用时间、减少给药频次，提升药物稳定性与通透性，增强药物穿透膀胱黏膜屏障的能力，可共递送多种抗炎抗氧化药物实现联合治疗，协同靶向IC/BPS病理进程。但仍需注意安全性与生物相容性问题，如潜在毒性、持续性膀胱刺激，以及制备工艺复杂导致的批次不均一、局部聚集或突释风险，临床转化需加强临床前研究，严格验证安全性与有效性。

物理治疗

经皮胫神经刺激（PTNS）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的膀胱过度活动症治疗方法，通过踝关节附近胫神经电刺激逆行激活骶神经根，改善IC/BPS症状。34例患者接受10周每周一次的PTNS治疗后，12周诱导期内日间尿频及膀胱疼痛无显著改善，但夜间尿频及尿急显著缓解，其机制可能为胫神经电刺激逆行影响骶丛活动，调控盆底、膀胱及尿道括约肌，改善膀胱微环境及尿路上皮完整性。骶神经根刺激是另一种微创神经调控手段，通过椎间孔植入电极连接植入式脉冲发生器，向骶神经根发放电脉冲刺激胫神经、阴部神经及脊髓反射与中枢神经系统，60%?98%的患者膀胱疼痛及排尿症状可得到缓解，是膀胱扩大/重建及尿流改道等高侵入性手术的保守替代方案。对于骶神经刺激无应答或不适用患者，脊髓刺激同样可缓解症状，首例IC/BPS合并持续腰下肢痛患者植入桨式脊髓刺激器后，IC/BPS相关疼痛完全持久缓解，硬膜外电极电流可减少中枢传入感觉输入，降低伤害性输入及相关神经化学效应，调控伤害性反射，且该设备能耗低、电极移位发生率低。针灸作为传统中医疗法，可有效治疗IC/BPS，通过针刺经络特定穴位，提升脑组织及血浆脑啡肽、内啡肽及血清素含量，发挥镇静、镇痛、免疫调控等作用，临床案例显示67岁女性IC/BPS患者接受4周电针治疗后，疼痛显著缓解，日间尿频从每日10次降至4?5次，夜尿从每小时1次降至每晚1?2次，精神状态及睡眠质量明显改善，随访1年无不良事件，其机制可能与选取膀胱及腰骶区域有效穴位，产生类似骶神经刺激及PTNS的效应相关。低能量冲击波（LESW）治疗通过镇痛、抗炎及组织再生作用，已成功应用于膀胱过度活动症、盆腔疼痛综合征、慢性前列腺炎及IC/BPS的治疗，可缓解疼痛，降低NGF及促炎因子表达，改善膀胱过度活动异常，提升尿路上皮通透性，增强BoNT-A膀胱内递送效率，维持膀胱功能，其治疗效应源于诱导血管生成、细胞增殖与分化，促进组织损伤修复，改善IC/BPS患者膀胱状态。尽管上述物理治疗可显著缓解IC/BPS患者的疼痛及排尿症状，但其临床评价体系仍存在局限，无法精准无创监测膀胱黏膜的修复与再生，难以直接观察治疗过程中黏膜微观结构变化，主要受制于胱镜分辨率有限，无法识别上皮修复、新生血管等细微黏膜改善，且重复组织活检病理分析临床可行性低、患者耐受性差，治疗诱导的黏膜层改善仍为“黑箱”，仅能通过功能恢复间接推断，而非直接形态学证据。

新兴诊断技术

IC/BPS缺乏临床生物标志物，诊断常需排除其他疾病，因此开发便捷实用的检测方法及诊断探针至关重要。CYP诱导IC/BPS中，肝脏代谢产生的毒性代谢产物丙烯醛可损伤膀胱移行上皮，并在肾、膀胱及尿道代谢过程中产生大量ROS，包括过氧化氢（H₂O₂），因此H₂O₂可作为原位生物标志物开发IC/BPS新型诊疗工具。研究人员设计并制备了可激活的双模式近红外二区（NIR-II）纳米探针BTPE-NO₂@F127，以H₂O₂为原位生物标志物，实现小鼠IC/BPS的灵敏无创诊断：首先部分共轭苯并噻二唑与两个四苯乙烯（TPE）构建核心结构，修饰两个硝基苯氧乙酰胺基团形成分子探针BTPE-NO₂，经Pluronic F127包封获得生物相容性、水溶性良好的纳米探针。膀胱内灌注至损伤膀胱后，病理性H₂O₂可裂解两个硝基苯氧乙酰胺基团，激活BTPE-NH₂发色团，吸收红移至680?850 nm，产生950?1200 nm的强NIR-II荧光发射，相较于惰性探针的持续背景信号，可激活探针仅在靶标生物标志物存在时产生信号，检测灵敏度高、背景噪声可忽略，避免假阳性结果，其NIR-II荧光信号可通过多光谱光声断层扫描成像膀胱病灶（如上皮脱落、炎症、出血），提供清晰的膀胱病变光声图像。除H₂O₂外，超氧阴离子作为主要ROS前体，化学活性极高，在炎症性疾病进展中加剧氧化应激、组织损伤及炎症，也是极具潜力的IC/BPS内源性生物标志物。研究人员制备了基于部花青的超氧阴离子荧光探针XM-TBS，对低至49.3 nM浓度的超氧阴离子具有高特异性，可区分其他潜在干扰因素，在CYP诱导IC/BPS小鼠模型中实现独特的双光子激发荧光生物成像，其双（三氟甲基）苯磺酸酯衍生物作为识别元件，通过加成反应特异性与超氧自由基反应，产物可被800 nm飞秒激光激发，释放557 nm绿色荧光，探针荧光响应时间仅10秒，成像深度达毫米级，近红外光激发的组织穿透能力优异，为高特异性、高灵敏度监测IC/BPS患者炎症浸润尿道上皮中隐匿的超氧阴离子及其危害提供了可靠工具。目前IC/BPS诊断仍以排他性诊断为主，需结合详细病史采集、体格检查及实验室检测记录临床症状体征，排除感染或其他可致相似症状的疾病，除生物探针诊疗技术突破外，磁共振成像（MRI）、胱镜及水扩张也逐渐在IC患者鉴别诊断中展现出巨大潜力。

挑战与未来方向

IC/BPS生物材料、纳米医学及细胞治疗的基础与临床研究已取得显著进展，但仍面临诸多亟待解决的挑战：一是缺乏可完全模拟IC/BPS所有疾病症状的动物模型，限制了对其膀胱相关症状（疼痛、排尿功能障碍）诱因及加重机制的深入理解；二是需优化临床研究方法，更精准评估膀胱黏膜及黏膜下的形态变化与功能恢复，尤其需解决下尿路功能障碍症状与膀胱、子宫、结肠等盆腔器官交互相关疼痛的重叠问题；三是生物材料、纳米材料、干细胞的制备生产工艺需标准化、稳定化及可重复化，尤其是载药生物材料、干细胞治疗、干细胞相关纳米药物及PRP制剂，需严格控制粒径、批次一致性、无菌保障及理化稳定性（如聚集、药物泄漏等），此类高复杂度生物制品的制备变异性会影响临床疗效；四是推动生物材料及干细胞创新疗法的临床应用仍面临成本高、制备复杂的障碍，个性化精准医疗的优势需与卫生经济学可及性平衡；五是监管分类尚不清晰，涉及生物材料与干细胞的组合产品缺乏统一的监管指导，难以跟上技术创新速度。目前全球尚无获批的IC/BPS“生物材料基”标准治疗产品，临床转化的核心瓶颈在于缺乏药品生产质量管理规范（GMP）规模化生产体系及监管分类不明确，常被归类为“组织工程产品”或“先进治疗医药产品”，但缺乏统一分类标准，GMP生产层面，脱细胞基质、EVs、干细胞衍生物等常采用个性化或小批量制备，缺乏标准化、可放大的GMP工艺；监管分类层面，难以界定属于第三类医疗器械还是生物制品，申报路径不清，临床评价要求不一致；临床转化层面，试验设计难度大，缺乏长期安全性数据。未来需持续开展严格的临床转化研究，验证创新生物材料、纳米医学及干细胞治疗的长期安全性与有效性，目前国内干细胞治疗在膀胱修复再生领域的临床应用尚未广泛认可，仍需更多可靠的临床验证数据支持。未来临床研究可聚焦于开发适配个体患者及IC/BPS特定亚型的精准定制化生物材料与细胞治疗策略，探索靶向多临床症状或机制的创新联合疗法，整合干细胞、生物材料、纳米材料、分子药物及纳米药物的协同效应。同时，鉴于IC/BPS发病机制复杂，需着力提升患者依从性及康复主观感知，建立标准化的结局评价指标，科学合理地评估临床前及临床研究中生物材料、纳米医学及干细胞治疗的疗效。

结论

IC/BPS病因不明、病理改变复杂、症状多样，给临床诊疗带来巨大挑战。本综述系统总结了生物材料、干细胞及其衍生物、纳米医学及纳米材料在IC/BPS治疗中的最新研究进展与临床转化价值，从缓解常见症状、盆腔疼痛及排尿功能障碍、调控炎症、促进膀胱黏膜愈合与再生等多维度探讨治疗策略，同时梳理了新型核酸药物、物理疗法与电刺激联合治疗新方案及IC/BPS最新诊断方法。生物材料与纳米医学的快速发展为调控氧化应激与过度炎症、促进膀胱黏膜屏障恢复提供了新机遇，有望逐步突破传统治疗的固有局限。治疗标准化、规模化生产及临床监管审批的挑战将推动材料科学、纳米技术、生物学与医学的跨学科融合，持续开发高效创新的IC/BPS治疗方案。将这些极具潜力的治疗策略成功转化为临床应用，需要临床医生、基础科学家与生物医学工程师的紧密协作，最终长期改善这一难治性疾病患者的生活质量。