地图之外：密歇根州东南部球孢子菌病十年回顾

《Journal of Fungi》：Off the Map: A Ten-Year Review of Coccidioidomycosis in Southeastern Michigan

　　

最近的研究表明，球孢子菌病（coccidioidomycosis）可出现在不被认为是球孢子菌（Coccidioides）物种流行区的区域。研究人员回顾了在密歇根州东南部一个大型四级医疗中心的球孢子菌病诊疗经验，该区域通常不被认为是该感染的流行区。在过去十年中，研究人员共诊治了18例确诊（11例）或可能（7例）的球孢子菌病患者。所有患者均有前往或既往居住于已知球孢子菌流行区的病史；其中16例推测的暴露源为亚利桑那州南部。中位年龄为64岁（范围36-80岁）。13例患者表现为肺型球孢子菌病，临床表现包括多发肺结节、实变性肺炎、弥漫性网状结节状浸润影、慢性厚壁空洞性病变及胸膜受累。5例患者发生播散性感染，包括2例孤立性球孢子菌脑膜炎（coccidioidal meningitis）、1例骨关节球孢子菌病（osteoarticular coccidioidomycosis）、1例弥漫性肺浸润伴胸腔外淋巴结肿大，以及1例累及肺、纵隔淋巴结和皮肤。确诊球孢子菌病通过以下方式确立：5例患者培养出球孢子菌、5例患者组织病理学检查（其中1例同时培养阳性）、2例患者脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中球孢子菌补体结合（complement fixation, CF）抗体阳性。7例可能球孢子菌病患者通过血清中球孢子菌CF抗体滴度阳性而记录。对于在球孢子菌非流行区就诊的患者，仔细询问旅行和暴露史仍至关重要，因为在这些地区球孢子菌病可能不易被怀疑而导致漏诊。

### 论文解读：密歇根州东南部球孢子菌病十年回顾

**研究背景与问题**
球孢子菌病（coccidioidomycosis）是由Coccidioides immitis/posadasii引起的真菌感染，其病原体在土壤中以霉菌形式存在，产生分生孢子，主要流行于美国西南部和拉丁美洲。传统上，该病被认为局限于特定地理区域，但近期研究提示病例可能出现在非经典流行区，如华盛顿州东南部和犹他州东北部。然而，这些报告多基于ICD编码或公共卫生监测数据，缺乏详细的旅行史信息。密歇根州东南部（southeastern Michigan）通常不被视为球孢子菌流行区，但临床医生可能因认知不足而漏诊。随着老龄人口增加，越来越多“雪鸟族”（snowbirds）老年人冬季前往美国西南部后返回中西部，增加了感染风险。因此，本研究旨在评估该区域球孢子菌病的发病情况、暴露来源及诊断方法，以提高非流行区的诊断意识。

**研究内容与结论**
研究人员在密歇根州东南部大型四级医疗中心——密歇根医学（Michigan Medicine）开展了一项为期10年（2015年1月至2025年3月）的回顾性研究，纳入18例确诊或可能球孢子菌病患者。所有患者均有流行区旅行或居住史，其中16例（89%）曾前往或居住于亚利桑那州南部。病例数每年稳定在1-3例，无明显增长。13例（72%）为肺型球孢子菌病，5例（28%）为播散型。诊断依赖培养、组织病理学、脑脊液（CSF）补体结合（CF）抗体或血清学检测。结论强调，尽管该区域病例数不多，但所有病例均与流行区暴露相关，详细旅行史是避免误诊的关键。该研究发表在《Journal of Fungi》。

**主要技术方法**
研究采用回顾性病历审查设计，数据来源于电子病历系统（REDCap数据库）。诊断标准参考欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和真菌病研究组教育与研究联合会（MSGERC）共识，分为确诊和可能两类。血清学检测包括补体结合（CF）试验和免疫扩散（ID）试验，由密歇根公共卫生实验室（Michigan Public Health Laboratory）执行；抗原检测采用酶免疫分析（EIA），由MiraVista Laboratories（印第安纳波利斯，印第安纳州，美国）进行。样本队列来源为单一医疗中心（密歇根医学）的住院和门诊患者。

**研究结果**
- **患者特征与暴露史**：18例患者中男女性别相等，中位年龄64岁（范围36-80岁）。10例（56%）有基础疾病，2例（11%）为免疫抑制状态。所有患者永久居住地在密歇根州东南部，但感染均获得于已知流行区：16例（89%）曾前往或居住于亚利桑那州南部，1例驾车穿越加利福尼亚州圣华金谷，1例短期在墨西哥蒂华纳工作。8例（44%）有明确的职业或娱乐暴露（如建筑、徒步、园艺）。病例数每年1-3例，十年间保持恒定。
- **疾病分类与临床表现**：11例（61%）为确诊球孢子菌病，其中9例通过组织病理显示球囊（spherules）和/或培养阳性确诊，2例通过CSF中CF抗体阳性确诊。7例（39%）为可能球孢子菌病，基于血清学结果。13例（72%）感染局限于胸部（肺型），5例（28%）为播散型。肺型患者中，6例为当前或既往吸烟者，2例近期有COVID-19感染。5例急性肺型在暴露后3-4周内就诊，CT显示弥漫性网状结节状浸润、实变或磨玻璃影；8例慢性肺型表现为复发性症状伴新发浸润，伴或不伴空洞形成，其中2例有胸膜受累（1例反复大量胸腔积液）。播散型患者中，1例健康女性出现粟粒性浸润和双侧胸腔内外淋巴结肿大，锁骨上淋巴结活检发现球囊；1例肾移植18年、服用他克莫司和泼尼松5 mg/日的患者，旅行后发病，肺活检培养阳性，皮肤活检见球囊；1例银屑病关节炎（未用免疫抑制剂）患者有既往肺球孢子菌病史，出现胫距关节化脓性关节炎/骨髓炎，培养阳性；2例球孢子菌脑膜炎多年前诊断，长期氟康唑治疗无复发。
- **诊断过程与初始误诊**：7例（39%）初始临床诊断并非球孢子菌病，包括社区获得性肺炎、肺芽生菌病、哮喘发作等。其中1例通过组织病理发现球囊而纠正诊断，并追溯出亚利桑那州旅行史；1例骨关节球孢子菌病最初被误认为银屑病关节炎发作，3周后滑液培养鉴定为Coccidioides species而确诊。诊断方法：5例患者通过培养（肺组织、支气管肺泡灌洗液BAL、滑膜）阳性；5例通过活检组织（肺、皮肤、淋巴结、胸膜）显示球囊，其中1例同时培养阳性；2例通过CSF CF抗体阳性。15例血清学检测中，CF试验阳性14例（93%），唯一阴性者为肾移植播散患者；ID试验12例中阳性9例（75%）。6例通过CF滴度>1:2诊断为可能球孢子菌病；4例检测尿抗原阳性2例，胸水抗原阳性1例。

**讨论与结论**
讨论部分指出，该研究结果与近期一些报告不同——后者基于ICD编码或公共卫生数据提出非流行区获得性感染，而本研究所有病例均有明确流行区暴露史，表明密歇根州东南部仍为非流行区，旅行史是诊断的核心。研究还发现，CF试验虽非首选的初筛方法（灵敏度低于EIA），但在本队列中对提示球孢子菌病具有临床价值，尤其当临床医生考虑真菌血清学组合时。多数患者年龄>60岁，与既往研究一致，提示年龄增长和迁往亚利桑那州是重要风险因素。局限性包括单中心小样本回顾性设计，可能引入偏倚。结论部分翻译如下：总之，对服务于密歇根州东南部的一个大型转诊医疗中心患者队列的评估表明，球孢子菌病在该地理区域仍不常见。所有确诊病例均有在已知球孢子菌流行区的暴露史，这强调了获取详细旅行史以指导适当检测和及时诊断球孢子菌病的重要性。