《Diagnostics》：From Array-CGH to Whole-Genome Sequencing: A 29-Year Diagnostic Journey Culminating in the Identification of a De Novo ABCC9 Variant Consistent with Cantú Syndrome
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背景与临床意义：Cantú综合征（OMIM #239850）是一种由编码ATP敏感性钾（KATP）通道亚基的ABCC9或KCNJ8功能获得性（Gain-of-function, GoF）变异引起的罕见常染色体显性遗传病。其典型特征包括全身性多毛症、粗糙面容、骨
背景与临床意义：Cantú综合征（OMIM #239850）是一种由编码ATP敏感性钾（KATP）通道亚基的ABCC9或KCNJ8功能获得性（Gain-of-function, GoF）变异引起的罕见常染色体显性遗传病。其典型特征包括全身性多毛症、粗糙面容、骨骼异常及心血管受累，当其他主要合并症主导临床表现时可能被忽视。病例展示：一名29岁台湾女性，早产出生并发新生儿脑积水伴硬膜下出血需行脑室-腹腔分流术，自婴儿期起以脑瘫伴左侧偏瘫及边缘至轻度智力障碍为工作诊断随访。随后数年逐渐出现全身性多毛症伴浓密毛发、粗糙面容、双侧拇外翻、轻度胸椎侧弯、多囊卵巢、轻度主动脉瓣反流、异常肺血管相关反复咯血及缺铁性贫血。早期遗传学检查包括染色体分析（46,XX）、阵列比较基因组杂交（array-CGH，2013）及国家罕见病研究计划下的trio下一代测序（2019）均未明确。2025年12月全基因组测序检出ABCC9杂合变异（NM_020297.4:c.4174A>G, p.(Ile1392Val)），初始分类为意义未明变异。父母Sanger测序证实为新发变异，依据ACMG/AMP标准重新分类支持可能致病解读。重新评估表型符合Cantú综合征。结论：本病例说明当显著的神经系统合并症（围产期获得性脑积水及假定脑瘫）主导临床叙述时，Cantú综合征可能多年未被识别。研究者报告此前未描述的ABCC9新发错义变异（c.4174A>G, p.(Ile1392Val)），从而扩展Cantú综合征相关变异谱。该病例还强调了在既往阴性遗传检测的长期未诊断疾病患者中，使用更新的下一代测序平台进行重测序及定期重新分析的实际价值。
研究背景与开展原因
Cantú综合征（Cantú syndrome, CS; OMIM #239850）于1982年首次报道，全球报道约150例，其特征为先天性全身性多毛症、粗糙面容、心脏肥大及骨软骨发育不良。该病的分子基础为ABCC9（编码KATP通道调节亚基SUR2）或KCNJ8（编码孔形成亚基Kir6.1）的功能获得性（Gain-of-function, GoF）变异。目前存在的核心问题是临床诊断极具挑战性，尚无正式诊断标准，表型与Zimmermann–Laband综合征、Coffin–Siris综合征等重叠，且当患者自婴儿期起存在显著神经系统合并症（如脑积水、假定脑瘫）时，综合征特征易被掩盖并整合进原发性诊断中，导致长期漏诊。此外，早期遗传检测技术（如array-CGH、靶向Panel测序）受限于基因覆盖范围、数据库及解读标准，难以检出新发或罕见变异。为此，研究人员开展此项研究，旨在通过长期随访结合最新的全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）技术，对一名29年未确诊的台湾女性患者进行分子诊断，明确被忽视的Cantú综合征表型与基因型关联，并探讨基因组重分析与技术迭代在罕见病诊断中的价值。该研究发表于《Diagnostics》。
主要关键技术方法
研究人员对一名29岁台湾女性患者及其非近亲健康父母进行家系研究。样本来源于患者外周血基因组DNA。关键技术包括：2025年12月采用Illumina NovaSeq X Plus平台进行临床全基因组测序（平均深度35×，GRCh38比对，DRAGEN v4.2.6变异调用），注释库涵盖OMIM、ClinVar、gnomAD等；依据ACMG/AMP指南进行变异解读；通过父母靶向Sanger测序验证变异新发状态；利用AlphaFold结构模型分析变异位点（p.(Ile1392Val)）在SUR2蛋白第二核苷酸结合域（NBD2）的结构定位；采用REVEL、CADD、PrimateAI-3D、SIFT等多种计算工具进行错义变异有害性预测；结合患者跨29年的临床表型数据进行综合征重新评估。
研究结果
2.1. Patient and Clinical History
患者为29岁台湾女性，早产儿（32周，体重2800g大于胎龄），新生儿期并发脑积水伴硬膜下出血并行脑室-腹腔分流术及Ommaya储囊置入。自幼诊断为脑瘫伴左侧痉挛性偏瘫、爪形手及边缘至轻度智力障碍。随年龄增长逐渐累积全身性多毛症、粗糙面容、双侧拇外翻（左侧重）、胸椎侧弯、多囊卵巢样表现、轻度主动脉瓣反流、异常肺血管相关咯血、左踝淋巴水肿样色素沉着及缺铁性贫血。这些特征既往未被整合为综合征诊断。
2.2. Phenotypic Features at the Most Recent Assessment
2026年5月评估确认全身致密终毛（累及面、躯干、四肢及足背）、粗糙面容（宽鼻梁、厚唇）、左侧肢体痉挛与关节挛缩、轻度胸椎侧弯、心脏超声示轻微主动脉瓣反流、肾脏超声示回声增强伴囊肿、卵巢多囊样改变。符合Cantú综合征皮肤、颅面、心肺、肌肉骨骼及泌尿生殖系统受累表现。
2.3. Past Genetic Workup
既往三次遗传检测均为阴性：2006年核型46,XX正常；2013年array-CGH未见拷贝数变异；2019年国家罕见病研究计划trio下一代测序未检出致病/可能致病变异，当时未怀疑ABCC9且分析流程受限，未能识别该变异。
2.4. Whole-Genome Sequencing and Confirmation
WGS检出ABCC9杂合变异NM_020297.4:c.4174A>G (p.(Ile1392Val))，位于SUR2的NBD2域内，Ile1392位于β链，侧链埋藏于疏水核心邻近Walker B基序。该变异在ClinVar、HGMD、gnomAD、台湾生物银行均未见收录。父母Sanger证实为新发。计算预测REVEL 0.684、CADD 25.4、PrimateAI-3D 0.84支持有害，SIFT预测损伤，PROVEAN预测中性。依据ACMG/AMP赋予PS2（新发+表型吻合）、PM2_supporting（人群数据库缺失）、PP3（计算证据）、PP4（表型特异性），综合判定为可能致病（Likely Pathogenic）。
2.5. Diagnosis
综合全身性多毛症、粗糙面容、心血管受累（主动脉瓣反流、肺血管异常）、骨骼异常（拇外翻、侧弯）及新发ABCC9可能致病变异，确诊Cantú综合征（ABCC9-related hypertrichotic osteochondrodysplasia）。多囊卵巢、肾囊肿及贫血视为偶发或未确立关联表现。患者接受遗传咨询（再发风险<1%，后代传递风险50%）并安排多学科随访（心内、肺血管、骨科、皮肤科等）。
讨论与结论总结
讨论部分指出，本病例体现了当主要围产期神经事件主导病程时，遗传性综合征特征可被长期忽视的诊断延迟现象。鉴别诊断排除了Zimmermann–Laband、Coffin–Siris、粘多糖贮积症及肢端肥大样面容综合征。2019年测序阴性可能因当时未疑诊CS、过滤阈值、数据库局限及解读标准不足，而非WGS技术绝对优于外显子组，强调当代临床解读与表型积累的重要性。变异位于NBD2域，虽为保守Ile→Val替换，但其位于Walker B下方疏水核心，理论上可能影响核苷酸处理，机制尚待电生理验证。东亚人群（含台湾）Cantú综合征报道极少，存在认知不足。磺脲类药物（如glibenclamide）治疗成人效果有限，分子诊断主要指导监测与未来试验。局限性在于缺乏该变异功能验证、单病例无法做基因型-表型关联、神经缺损部分归因不明及部分发现与综合征关系待定。
结论部分翻译：本病例在稀疏的东亚Cantú综合征文献中增加了一名台湾患者，更具实践意义的是证明尽管此前多轮检测阴性，使用当代平台进行定期重测序在长期未诊断疾病的检查中仍具高收益。SUR2 NBD2内新的p.(Ile1392Val)变异紧邻ABC特征基序，将ABCC9的变异谱扩展至致病性变异相对稀疏且功能表征可能有助于阐明潜在门控缺陷的区域。对患者而言，分子确认将管理计划从非定向神经随访转变为适合其实际潜在状况的结构化多学科监测；也为未来参与靶向KATP通道调节剂试验打开了大门（若有更选择性或变异定制药物可用）。
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