《Neurology International》：Efficacy and Safety of a Tailored Dosing Strategy with High-Dose IncobotulinumtoxinA at Flexible Injection Intervals for Cervical Dystonia: An Open-Label, Uncontrolled, Single-Arm Study in Japan
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背景：这项前瞻性、多中心、开放标签、单臂研究（jRCT2031230690）评估了incobotulinumtoxinA的个体化剂量策略（包括高达500 U的高剂量和短至6周的灵活注射间隔）在日本颈肌张力障碍（cervical dystonia, CD）患者中
背景：这项前瞻性、多中心、开放标签、单臂研究（jRCT2031230690）评估了incobotulinumtoxinA的个体化剂量策略（包括高达500 U的高剂量和短至6周的灵活注射间隔）在日本颈肌张力障碍（cervical dystonia, CD）患者中的有效性和安全性。方法：在30例入组患者中，A组包括27例特发性CD患者，用于主要有效性和安全性评估；B组包括3例迟发性运动障碍（颈部）或迟发性CD患者，用于探索性安全性评估。患者在48周内接受最多7个注射周期的incobotulinumtoxinA（120–500 U），最小注射间隔为6周。主要终点（在A组评估）是多伦多西部痉挛性斜颈评定量表（Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS）总分从基线至首次注射后第4周的变化。结果：采用混合模型重复测量，最小二乘均值±标准误的变化为?11.0 ± 1.77（95%置信区间：?14.6, ?7.3）。A组达到了主要疗效终点。由于样本量小（n = 3），B组的疗效仅用于探索性评估，但安全性结果与A组大致一致。总体安全性与既往研究一致。在整个研究中，最常见的不良事件是A组的吞咽困难（33.3%）和肌肉无力（22.2%），以及B组的吞咽困难（33.3%）。所有吞咽困难病例均为轻至中度且为一过性，未观察到明显的剂量或注射间隔相关性趋势。结论：在日本CD患者中，incobotulinumtoxinA在高剂量和灵活注射间隔下与症状改善和可控的安全性相关。虽然这些发现提示了个体化剂量优化的潜在治疗选择，但缺乏对照组以及B组评估的探索性性质需要谨慎解读。
**论文解读**
**研究背景与目的**
颈肌张力障碍（cervical dystonia, CD）是一种慢性、局灶性肌张力障碍，以颈部肌肉不自主收缩导致异常姿势和运动为特征，常伴有疼痛和功能障碍，严重影响生活质量。肉毒毒素注射是目前国际公认的一线治疗，但现有治疗方案存在剂量不足、注射间隔固定等局限。患者常因剂量不足导致疗效欠佳，且随药效消退症状复发，需更短间隔重新注射。IncobotulinumtoxinA是一种高纯度A型肉毒神经毒素（仅含150 kDa活性神经毒素），已在欧美获批用于CD，但在日本尚未获批。鉴于临床上常需超过300 U的高剂量和短至6周的灵活间隔，而此前缺乏相关系统性证据，开展这项研究旨在评估个体化剂量策略（含高剂量和灵活注射间隔）在日本CD患者中的有效性和安全性。论文发表在《Neurology International》。
**研究人员开展的研究、结论与意义**
研究人员在日本15家医疗机构开展了一项前瞻性、多中心、开放标签、非对照、单臂临床研究（注册号：jRCT2031230690）。共纳入30例患者，分为A组（27例特发性CD，主要评估组）和B组（3例迟发性运动障碍/迟发性CD，探索性安全性评估）。患者接受最多7个注射周期（48周）的incobotulinumtoxinA治疗，剂量范围为120–500 U，最小注射间隔为6周。主要终点为A组首次注射后第4周TWSTRS总分较基线的变化。结果显示，最小二乘均值变化为?11.0 ± 1.77（95% CI: ?14.6, ?7.3），95% CI上限低于预设疗效阈值（?3.0），达到主要终点。结论认为，该个体化剂量策略在日本CD患者中可改善症状，安全性可管理，为临床个体化优化提供了证据。
**主要技术方法**
研究采用前瞻性、多中心、开放标签、单臂设计，样本来自日本15家医疗机构的30例患者（A组27例特发性CD，B组3例迟发性CD/运动障碍）。关键方法包括：①纳入标准：年龄18–75岁，临床诊断CD，TWSTRS总分≥20、严重度≥10、残疾≥3、疼痛≥1；既往肉毒毒素治疗需间隔≥10周且疗效消退。②治疗策略：肉毒毒素初治患者首剂固定120 U；既往治疗患者由医师根据症状选择240、300、400或500 U；后续剂量基于再注射标准，最小间隔6周，最大剂量500 U。③主要疗效指标：TWSTRS总分从基线至首次注射后第4周的变化，采用混合模型重复测量分析，预设疗效阈值（95% CI上限低于?3.0）。④安全性评估：监测不良事件（AE）并按MedDRA v27.1编码分析。统计使用SAS v9.4。
**研究结果**
**3.1 患者分布**：共30例患者入组并接受研究药物。A组27例特发性CD，B组3例迟发性CD/运动障碍。至48周，29例接受了重复注射，A组1例因患者请求在第3次注射后退出。
**3.2 人口学和基线特征**：全部30例患者均为日本人（亚洲人种），男性20例（66.7%），女性10例（33.3%）。A组CD平均病程92.58±123.9个月，25.9%为肉毒毒素初治，74.1%既往接受过治疗；基线TWSTRS总分均值46.24±10.33。70.4%为重度CD（TWSTRS严重度22–35）。B组病程111.17±31.0个月，全部既往治疗，基线严重。
**3.3 IncobotulinumtoxinA剂量**：A组既往治疗患者中，首次注射剂量分布：120 U（1例）、240 U（2例）、300 U（3例）、400 U（6例）、500 U（8例）。B组各1例接受120、400、500 U。
**3.4 注射间隔（A组）**：初治与既往治疗患者的首次至第二次注射间隔均值分别为9.39±1.8周和8.72±1.1周；第二次至第三次间隔分别为8.62±1.8周和8.32±2.7周，后续均满足最短6周间隔。
**3.5 首次注射周期靶肌剂量**：全组中，剂量≥300 U时，脊柱旁肌为主要注射部位（均值246.7±205.3 U, n=3），其次为头夹肌（133.8±85.3 U, n=30）。
**3.6 终点评估（A组）**
**3.6.1 TWSTRS总分**：主要终点分析显示，首次注射后第4周TWSTRS总分变化的最小二乘均值±标准误为?11.0±1.77（95% CI: ?14.6, ?7.3），95% CI上限低于?3.0，达到预设疗效标准。
**3.6.2 TWSTRS总分降低**：初治患者第4周和第8周分别降低?8.93±8.3和?9.04±9.6；既往治疗患者分别降低?11.74±9.9和?7.93±9.0。第12周（n=4）降低?11.56±9.0。
**3.6.3 TWSTRS严重度评分降低**：初治患者第4周和第8周分别降低?3.9±3.4和?2.7±2.8；既往治疗患者分别降低?6.4±5.8和?4.0±4.1。第12周降低?4.8±4.5。
**3.6.4 TWSTRS残疾评分降低**：初治患者第4周和第8周分别降低?3.7±3.5和?3.8±3.9；既往治疗患者分别降低?2.8±2.4和?2.3±2.9。第12周降低?3.8±5.1。
**3.6.5 TWSTRS疼痛评分降低**：初治患者第4周和第8周分别降低?1.36±2.9和?2.54±3.6；既往治疗患者分别降低?2.59±4.6和?1.68±4.1。第12周降低?3.06±2.5。
**3.6.6 CD影响概况（CDIP-58）**：首次注射周期第4周和第8周，CDIP-58评分较基线分别降低?7.07±11.5和?3.03±14.7（n=26）。
**3.6.7 患者总体评估（Patient Evaluation of Global Response, PEGR）**：首次注射PEGR得分0.7±1.29（n=27），至第6次注射增至1.3±1.39（n=15），提示患者感知症状改善。
**3.6.8 改良Tsui量表D分量表（头部震颤评估）**：基线伴头部震颤患者（n=16）D分量表得分1.5±1.0。首次注射后第4周和第8周降低?0.4±0.6和?0.4±1.0。后续注射周期第4周降低范围?0.7至?0.9，提示震颤持续改善。
**3.7 迟发性运动障碍/CD（B组）探索性评估**：因样本量小（n=3），未进行正式疗效分析，描述性观察显示安全性结果与A组一致。
**3.8 亚组分析（A组）**：无论性别、年龄、基线TWSTRS总分、初始剂量和病程，首次注射均显示症状改善趋势。初治患者120 U有效。个别亚组样本量小，但描述性结果提示疗效在不同临床特征中保持。
**3.9 安全性**：A组中，77.8%报告AE，48.1%报告相关AE；最常见相关AE为吞咽困难（33.3%）和肌肉无力（22.2%）。B组100%报告AE，33.3%报告相关AE（吞咽困难）。所有吞咽困难为一过性且恢复。全组未观察到剂量或短间隔（<8周）导致AE发生率明显升高的趋势。1例报告严重AE，但未导致死亡或停药。未出现继发性无应答。
**讨论与结论**
讨论指出，本研究首次在日本CD患者中评估incobotulinumtoxinA的个体化剂量策略（高达500 U、短至6周），主终点达标，症状改善与既往国际研究一致。多种指标（TWSTRS亚量表、CDIP-58、PEGR）均显示多周期持续改善，头部震颤也有获益证据。安全性方面，吞咽困难和肌肉无力最常见，但均为一过性、可管理，未出现剂量依赖性安全风险升高或抗体介导的继发性无应答。研究局限性包括：单臂设计缺乏对照、样本量较小（尤其B组仅3例）、观察期仅48周、剂量不固定且未进行正式剂量-反应分析。未来需采用随机分组固定剂量分级设计以明确高剂量（如500 U）的独立疗效与安全性轮廓。
**研究结论**：这项在日本开展的前瞻性、多中心、开放标签、单臂研究的结果大致与既往国际研究一致。研究表明，incobotulinumtoxinA的个体化剂量策略（包括高达500 U的高剂量和短至6周的灵活注射间隔）与CD症状改善相关，且未出现新的安全性问题。在根据患者需求定制的多种剂量和注射间隔下，incobotulinumtoxinA与运动症状、日常生活活动（activities of daily living, ADL）和生活质量的改善相关。然而，鉴于单臂设计及其他研究局限性，这些发现应谨慎解读。总体而言，研究结果提示incobotulinumtoxinA可能作为日本临床实践中CD的一种耐受性良好的治疗选择。
