《Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy》：Risk and Survival Outcomes of Secondary Primary Malignancies in Chinese Lymphoma Patients in the Era of Modern Targeted Therapies: A Single-Center Retrospective Cohort Study
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摘要 引言 随着现代疗法（包括利妥昔单抗（rituximab）和新型口服靶向药物如BTK抑制剂（BTK inhibitors））的出现，淋巴瘤患者的生存率显著提高。然而，第二原发恶性肿瘤（SPMs）的风险仍然是一个关键问题。本研究旨在评估靶向治疗时代淋巴瘤患者
摘要 引言 随着现代疗法（包括利妥昔单抗（rituximab）和新型口服靶向药物如BTK抑制剂（BTK inhibitors））的出现，淋巴瘤患者的生存率显著提高。然而，第二原发恶性肿瘤（SPMs）的风险仍然是一个关键问题。本研究旨在评估靶向治疗时代淋巴瘤患者中SPMs的发生率、风险因素、潜伏期和生存结局。方法 研究人员在中国山西白求恩医院进行了一项回顾性队列研究，纳入了2011年10月至2024年10月期间诊断的1,715例淋巴瘤患者。排除标准包括记录不完整、儿童病例或免疫缺陷患者。收集了人口统计学、淋巴瘤特征、治疗方式和SPMs的数据。SPMs被分类为同时性（在淋巴瘤诊断后6个月内）或异时性（在6个月后）。统计分析包括用于风险因素的Cox回归和用于生存分析的Kaplan-Meier法。结果 在1,715例淋巴瘤患者中，65例（3.8%）发展为SPMs，包括10例同时性（0.6%，仅描述性计数），而55例（3.2%）发展为异时性SPMs，构成主要分析队列。侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（43.6%）是发生SPMs患者中最常见的淋巴瘤亚型，其次是惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（38.2%）。消化系统和呼吸系统肿瘤是主要的SPMs（分别为34.5%和23.6%）。多变量分析确定男性、ECOG体能状态（ECOG）≥2、结外受累、骨髓浸润、使用BTK抑制剂和放疗为SPMs的独立风险因素。竞争风险分析显示，暴露于BTK抑制剂的患者比未暴露者具有更高的SPMs累积发生率（5年累积发生率函数（CIF），7.92% vs 2.57%；Gray检验 =0.007）。Kaplan-Meier分析显示，发生SPMs的患者的总生存期（OS）显著差于无SPMs者（中位OS，10.3年；5年OS，69.6% vs 89.6%；log-rank <0.0001）。实体和血液学SPMs患者之间未观察到OS的显著差异（中位OS，12.8 vs 6.0年；=0.76）。讨论 在传统和靶向治疗过渡时期，尽管数据有限，这项探索性分析确认了该亚洲队列中胃肠道和呼吸系统SPMs占主导地位，并确定了男性、ECOG≥2、结外受累、骨髓浸润、放疗和BTK抑制剂使用为独立风险因素。与BTK抑制剂的关联（HR=2.56）需要谨慎解释和前瞻性验证。早期检测和定制监测（优先考虑胃肠道筛查）对于改善长期结局至关重要。关键词：淋巴瘤；第二原发恶性肿瘤；靶向治疗；风险因素
**研究背景与目的**
淋巴瘤是一组影响淋巴系统的异质性恶性肿瘤，约占所有血液系统癌症的5%。传统上，根据肿瘤细胞形态分为非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma, NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL），其中NHL占淋巴瘤病例的85%–90%。过去二十年间，治疗格局发生了重大变化，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）的整合以及BTK抑制剂（Bruton’s tyrosine kinase inhibitors）等分子靶向药物的引入，显著改善了淋巴瘤患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS），使淋巴瘤成为一种需要长期监测潜在治疗相关并发症（如第二原发恶性肿瘤，secondary primary malignancies, SPMs）的疾病。现有流行病学研究表明，淋巴瘤幸存者中血液学和实体器官恶性肿瘤的标准化发病率比（standardized incidence ratios, SIRs）升高。SPM的发病机制尤其与治疗（包括烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂和电离辐射）的基因毒性效应相关，这些疗法会导致克隆性造血细胞剂量依赖性损伤并损害DNA修复通路。利妥昔单抗的长期安全性似乎良好，但极晚期致突变效应的可能性无法完全排除。新型药物（尤其是BTK抑制剂）通过慢性调节B细胞受体信号对基因组不稳定性和继发性癌变的影响尚不完全清楚。此外，大多数现有SPM数据来自西方人群（如基于SEER的研究），其适用于亚洲人群的不确定性仍然存在。亚洲与西方人群在淋巴瘤亚型分布、遗传易感性（如TP53 R72P多态性）、生活方式因素（如吸烟和饮食）以及医疗可及性方面存在显著差异，这些因素均影响SPM风险。因此，专门在中国队列中评估SPM发生率、风险因素和生存结局，对于制定区域适宜监测策略至关重要。本研究的主要新颖之处在于评估了BTK抑制剂相关SPM风险，尤其是在中国淋巴瘤队列中，该领域证据极为有限。研究人员还对现代靶向治疗时代SPM的发生率、临床病理决定因素、潜伏期和生存结局进行了探索。
**研究设计与方法**
这是一项回顾性队列研究，样本队列来源于中国山西白求恩医院癌症中心，纳入2011年10月至2024年10月期间确诊的1,715例成人淋巴瘤患者（排除年龄<18岁、人类免疫缺陷病毒感染、移植史及记录不全者）。关键技术方法包括：（1）数据收集：涵盖人口统计学、淋巴瘤特征（包括亚型、分期、国际预后指数（International Prognostic Index, IPI）评分、结外受累、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）及β2-微球蛋白（β2-microglobulin, β2-MG）水平）、治疗方式（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗）及生存数据；（2）SPM分类：根据Warren和Gates标准定义，并分为同时性（诊断于淋巴瘤后6个月内，仅作描述性计数）和异时性（6个月后，为主要分析队列）；（3）统计分析：采用单变量及多变量Cox比例风险回归模型识别风险因素，Kaplan-Meier法估计累积生存率并以log-rank检验比较，竞争风险分析（以死亡为竞争事件）估计累积发生率函数（cumulative incidence function, CIF）并用Gray检验比较组间差异。缺失数据通过链式方程多重插补处理。
**研究结果**
**患者临床特征**：在1,715例淋巴瘤患者中，10例（0.6%）呈现同时性SPMs，55例（3.2%）在中位随访8.26年（四分位距（interquartile range, IQR）5.86–11.06年）期间发展为异时性SPMs。异时性SPMs患者中，侵袭性B细胞NHL（43.6%，以弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）为主）最常见，其次为惰性B细胞NHL（38.2%）、HL（12.7%）和T细胞NHL（5.5%）。队列呈现显著的男性优势（男女比2.9:1），SPM诊断时中位年龄65岁。高血压是最常见的合并症（40.0%）。治疗方案包括化疗（85.5%）、放疗（14.5%）、抗CD20单抗（49.1%）及新型口服靶向药物（16.4%，含BTK抑制剂9例和来那度胺2例）。
**SPM亚型与临床管理**：异时性SPMs以胃肠道恶性肿瘤（34.5%，包括结直肠、胃和肝胆癌）和呼吸系统恶性肿瘤（23.6%，以肺癌为主）为主。血液学SPMs（n=10）包括急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）、慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）及继发性NHL。2例出现第三原发恶性肿瘤（均为实体瘤），1例出现第四原发恶性肿瘤。SPM诊断时，54.5%患者处于原发淋巴瘤完全缓解状态。实体SPMs主要采用手术（40.0%）或放疗（22.2%）管理，血液学SPMs则需全身治疗（化疗100%）。
**SPM风险因素**：多变量Cox回归确认男性（HR=2.65，95%置信区间（confidence interval, CI）:1.42–4.92）、ECOG体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status）≥2（HR=3.15，95% CI:1.62–6.10）、结外受累（HR=2.84，95% CI:1.60–5.02）、骨髓浸润（HR=2.66，95% CI:1.35–5.26）、放疗暴露（HR=4.09，95% CI:1.79–9.36）及BTK抑制剂暴露（HR=2.56，95% CI:1.16–5.63）为异时性SPMs的独立预测因素。接受BTK抑制剂的101例患者中，9例（8.9%）发生异时性SPMs，且所有患者均在持续BTK抑制剂治疗时诊断。
**潜伏期分析**：SPM发生的中位潜伏期为2.41年（IQR 1.08–6.54年）。亚组分析显示，侵袭性B-NHL（2.79年）和T-NHL（2.58年）的潜伏期短于HL（5.75年）（P=0.01），但实体与血液学SPMs之间无显著差异（P=0.92）。
**生存分析**：整个队列的5年OS率为89.6%。发生SPMs患者的中位OS为11.2年，5年OS率为69.6%。同时性SPMs患者的5年OS率为60.0%。有无SPMs患者的总生存差异显著（中位OS 10.3年 vs 未达到，log-rank P<0.0001）。SPM患者中，实体恶性肿瘤的中位OS（12.8年）高于血液学恶性肿瘤（6.0年），但差异无统计学意义（P=0.76）。按淋巴瘤亚型分层，SPM患者的中位OS在侵袭性B细胞NHL（12.75年）、惰性B细胞NHL（10.17年）、HL（10.75年）和T细胞淋巴瘤（3.92年）间存在显著差异（P=0.037）。竞争风险分析显示，BTK抑制剂暴露组的SPM累积发生率显著高于未暴露组（5年CIF:7.92% vs 2.57%，Gray检验P=0.007）。
**讨论与结论**
本研究提供了现代治疗（包括化疗、放疗和靶向治疗）下中国淋巴瘤患者SPM发生率、风险因素和生存结局的关键见解。发现与西方队列中SPM流行病学报告部分一致，但凸显了该亚洲队列特有的模式：胃肠道和呼吸系统SPM占主导地位，而男性、结外受累等风险因素在既往研究中未得到强调。BTK抑制剂暴露与SPM风险增加相关（HR=2.56），但需谨慎解释，因为在中国的使用模式（较晚引入、多用于后线或挽救治疗）可能导致残余混杂。放疗的SPM风险与电离辐射的已知致癌效应一致。生存分析中，侵袭性B细胞淋巴瘤患者发生SPM后OS反而优于惰性B细胞淋巴瘤患者，这一矛盾现象可能归因于前者更长的潜伏期及更可能处于完全缓解状态，使得总生存主要受SPM进展影响；而惰性淋巴瘤患者多处于稳定或部分缓解，承受淋巴瘤和SPM的双重死亡风险。
**研究结论**：这项探索性研究系统评估了现代靶向治疗时代中国淋巴瘤患者中SPM的发生率、风险因素和生存影响。SPM与较差生存相关，胃肠道和呼吸系统恶性肿瘤是主要的继发性肿瘤类型。放疗和BTK抑制剂暴露，以及若干基线临床病理特征，可能有助于识别需要加强监测的患者。这些发现支持向精准、风险适应的淋巴瘤幸存者护理模式转变。
