靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的Telitacicept对比常规免疫疗法治疗全身型重症肌无力：一项比较研究

《ImmunoTargets and Therapy》：Targeting BLyS and APRIL with Telitacicept versus Conventional Immunotherapy in Generalized Myasthenia Gravis: A Comparative Study

　　

背景：Telitacicept已在中国获批用于乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力（AChR-Ab+ gMG）。尽管临床试验已证明其疗效，但真实世界中的结局和安全性仍需验证。本研究在更广泛的AChR-Ab+ gMG人群中比较了Telitacicept与常规免疫疗法，填补了随机对照试验（RCT）数据与真实世界实践之间的差距。方法：这项回顾性真实世界研究（ChiCTR2500109279）纳入了215例AChR-Ab+ gMG患者，其中43例接受Telitacicept治疗，172例接受常规免疫疗法。倾向评分匹配（1:1）后每组各35例。通过定量重症肌无力评分（QMG）和重症肌无力日常生活活动能力评分（ADL）的变化、达到最小症状表达（MSE）的时间以及泼尼松使用情况评估治疗反应。结果：第4周时，Telitacicept组在QMG和ADL评分上的改善均优于对照组（QMG: 3.63±1.48 vs 0.37±2.76, p<0.001；ADL: 2.80±1.13 vs 0.46±2.44, p<0.001）。这些获益在第24周更为显著，且在整个随访期间持续（QMG: 10.30±4.19 vs 2.86±3.21, p<0.001；ADL: 8.06±3.37 vs 2.63±2.07, p<0.001）。Telitacicept组达到MSE的时间更早（中位5个月），且第24周时达到MSE的患者比例更高（57.1% vs 11.4%, p<0.001），同时24周内的累积泼尼松剂量更低（2325 mg vs 6525 mg, p<0.001）。治疗期间观察到免疫球蛋白M（IgM）/免疫球蛋白G（IgG）比值持续下降。Telitacicept耐受性良好，无严重不良事件。结论：这项真实世界研究表明，与常规免疫疗法相比，Telitacicept能有效改善AChR-Ab+ gMG患者的症状并维持稳定，起效更快，减少皮质类固醇依赖，且安全性良好。

**论文解读：Telitacicept对比常规免疫疗法在全身型重症肌无力中的真实世界研究**

**研究背景**
重症肌无力（MG）是一种主要由乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）引起的自身免疫性疾病，导致神经肌肉传递障碍，表现为骨骼肌无力与易疲劳。现有治疗包括胆碱酯酶抑制剂、胸腺切除及免疫抑制疗法（如皮质类固醇或非甾体免疫抑制剂），但这些方案常存在疗效有限、起效缓慢及不良反应等问题。重症肌无力患者注册数据显示，50%的患者在治疗12个月后仍维持较高的重症肌无力日常生活活动能力（MG-ADL）评分（≥6），提示临床迫切需要快速、持久且减少类固醇依赖的新疗法。新兴靶向治疗如补体抑制剂和新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂虽能快速缓解症状，但作用时间短，常需重复给药或联合免疫抑制治疗以防复发。研究者提出“序贯免疫治疗”框架，包括控制炎症、清除致病记忆细胞以重置免疫系统、维持免疫稳态三个步骤，其中清除致病免疫细胞至关重要。B细胞在MG发病中处于核心地位，不仅产生致病自身抗体，还参与抗原呈递和免疫记忆形成。然而，针对CD20的利妥昔单抗在MG中的临床反应存在变异性，可能因其无法清除不表达CD20的长寿浆细胞（LLPCs）。Telitacicept作为B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的双重抑制剂，通过抑制自身反应性B细胞和浆细胞的上游发病机制，提供持续临床获益。前期Ⅱ期和Ⅲ期临床试验已证实其快速起效、持久缓解及良好安全性，但随机对照试验（RCT）的严格入排标准排除了胸腺瘤相关MG、老年患者或合并自身免疫性疾病等复杂人群，限制了结果的普适性。因此，研究人员开展这项真实世界研究，在更广泛的AChR-Ab阳性全身型重症肌无力（AChR-Ab+ gMG）人群中验证Telitacicept的临床结局和安全性。

**关键技术与方法**
本研究为回顾性真实世界研究（ChiCTR2500109279），样本来源于中国医科大学第一医院，纳入215例18-80岁的AChR-Ab+ gMG患者。采用倾向评分匹配（PSM）（1:1最近邻法，卡钳值0.02）平衡基线混杂因素，最终每组35例。主要评估指标包括定量重症肌无力评分（QMG）和MG-ADL评分的变化、达到最小症状表达（MSE）的时间、泼尼松累积剂量、免疫标志物（CD19⁺ B细胞百分比、血清免疫球蛋白水平、抗AChR抗体滴度）的动态变化以及不良事件记录。

**研究结果**

*基线特征*：匹配前，Telitacicept组重症患者（MGFA IIIb和IVb级）比例较高，轻度患者（IIa和IIb级）较少。PSM后两组基线特征平衡，无显著差异。

*Telitacicept的有效性*：所有患者完成24周随访。第24周时，Telitacicept组QMG和ADL评分较基线的改善显著优于对照组（QMG: 10.30±4.19 vs 2.86±3.21, p<0.001；ADL: 8.06±3.37 vs 2.63±2.07, p<0.001）。Telitacicept组实现临床有意义改善（QMG下降≥5分）的患者比例为94.3%（对照组17.1%，p<0.001），ADL下降≥3分的比例为97.1%（对照组25.7%，p<0.001）。起效迅速，第4周时Telitacicept组QMG和ADL评分降幅已显著大于对照组（QMG: 3.63±1.48 vs 0.37±2.76, p<0.001；ADL: 2.80±1.13 vs 0.46±2.44, p<0.001），且第4周时早期临床有意义反应比例更高（QMG改善≥5分: 31.4% vs 5.7%；ADL改善≥3分: 48.6% vs 17.1%；均p<0.001）。Telitacicept组达到MSE的患者比例更高（57.1% vs 11.4%, p<0.001），中位时间更短（5个月）。

*Telitacicept的激素节约效应*：基线时两组泼尼松日剂量相似（中位20 mg/d vs 25 mg/d, p=0.217）。第6个月时，Telitacicept组中位日剂量为5.0 mg/d（对照组15.0 mg/d, p<0.001），24周累积泼尼松暴露量为2325 mg（对照组6525 mg, p<0.001）。所有完成12个月随访的Telitacicept组患者均将泼尼松剂量维持在5 mg/d或以下。

*免疫标志物变化*：Telitacicept组CD19⁺ B细胞百分比从基线12.97%降至第24周的8%（p<0.001），且无患者低于1%。血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM）水平均下降，其中IgM从1.11 g/L降至0.44 g/L（p<0.001）。IgM/IgG比值持续降低（基线0.093 vs 第24周0.057, p<0.001）。抗AChR抗体滴度从45.10 nmol/L降至17.91 nmol/L（p<0.01）。

*不良事件与安全性*：Telitacicept组记录15例不良事件，最常见为轻度、一过性注射部位反应（6例），其次为呼吸道感染（3例）、腹泻（2例）和尿路感染（1例），均经对症处理迅速改善。对照组出现34例不良事件，包括血糖升高、血脂升高、体重增加、失眠、骨质疏松等。两组均无死亡或严重不良反应（SADR）发生，Telitacicept组无因不良事件停药病例。

**讨论总结与结论**
讨论部分指出，本研究是直接比较Telitacicept与常规免疫疗法治疗gMG的真实世界研究，结果支持Telitacicept作为B细胞调节疗法具有更优的治疗结局、更快的起效速度和更好的耐受性。其作用机制主要通过对BLyS和APRIL的双重抑制，减少自身反应性B细胞和抗体产生，并可能促进调节性B细胞（Bregs）恢复及干扰异位生发中心形成，从而持续改善症状。与利妥昔单抗相比，Telitacicept起效更快（中位5个月达MSE），且能靶向LLPCs，弥补了利妥昔单抗在AChR-Ab+ gMG中的不足。长期效果得益于BLyS-Telitacicept复合物的缓慢消除半衰期（约2周）及B细胞和浆细胞的缓慢再生。Telitacicept的激素节约效应显著，有助于长期管理。安全性良好，无严重不良事件，皮下注射给药提高了患者依从性。免疫标志物分析中，CD19⁺ B细胞早期轻度上升可能与BLyS抑制导致不成熟B细胞释放有关；IgM/IgG比值持续下降提示其可能作为预测临床应答的血清学生物标志物，但有待进一步验证。研究局限性包括单中心回顾性设计、PSM后样本量减小（70例）、无法比较Telitacicept与各常规方案的优劣，以及胸腺增生分析因缺乏病理确认而受限。未来需开展大规模多中心前瞻性队列研究以明确最优目标人群并与不同常规免疫疗法比较长期结局。

**结论**：总之，本研究提供了通过PSM支持的真实世界证据，表明与常规免疫疗法相比，Telitacicept能使gMG患者在5个月内实现症状控制和达到MSE，并带来更好的治疗获益和良好的安全性与耐受性。此外，Telitacicept的应用有助于减少类固醇剂量，可能支持长期管理。治疗期间观察到的IgM/IgG比值持续下降提示其作为预测gMG疾病活动度的血清学生物标志物的潜力。这些结果为临床决策提供了有价值的参考，并有助于推动gMG治疗策略向更个体化和精准化的方向发展。