《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Effect of Exposure to Inhaled Corticosteroids on Lung Cancer Incidence – A Comparison of Earlier Study Methodology on the Financial Database of the Hungarian National Health Insurance Fund
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背景 肺癌（LC）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的主要死因之一。相似的风险因素和病理生理学促使多项回顾性研究探讨COPD患者中吸入性皮质类固醇（ICS）使用可能降低LC风险的效果，但该问题仍无共识。方法 利用匈牙利国家健康保险基金的财务数据库，覆盖全国人口
背景 肺癌（LC）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的主要死因之一。相似的风险因素和病理生理学促使多项回顾性研究探讨COPD患者中吸入性皮质类固醇（ICS）使用可能降低LC风险的效果，但该问题仍无共识。方法 利用匈牙利国家健康保险基金的财务数据库，覆盖全国人口，研究人员基于Suissa和Raymakers相互矛盾的研究，在2009年至2019年间进行了两项回顾性分析。两种分析方法均用于重建研究队列并比较结果。采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazard model）评估ICS使用对LC风险的影响，模型校正了不朽时间偏倚（immortal time bias）。结果 在Suissa和Raymakers模型中分别纳入了96,686例和196,560例患者。平均年龄分别为65.7（标准差–SD: 9.14）岁和65.3（SD: 9.37）岁，女性比例分别为48.4%和56%。研究期间，26.2%和60.8%的患者使用ICS超过1年。共识别出4,941例和8,969例新发LC病例。基于校正后的Cox模型，ICS使用在两组人群中均显示出对LC的保护效应，风险比（HR）分别为0.77（0.63–0.94）和0.61（0.53–0.7）。结论 尽管原始研究报道了相互矛盾的结果，但在研究人员对超过200,000例患者的分析中，两种复制模型均显示使用ICS治疗的COPD患者LC风险显著降低。主要局限性：模型仅校正了年龄和性别；行政数据库中缺乏个体吸烟数据。在队列2的ICS暴露组中观察到更高比例的以哮喘编码处方为主的患者的比例。
**研究背景、问题与研究动机**
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球发病率和死亡率的主要原因之一，而肺癌（LC）是世界上最常见的癌症及癌症死亡的首要原因。研究报道40–70%的LC患者合并COPD诊断，提示这两种吸烟相关肺部疾病存在显著重叠。COPD与LC发病风险之间的关联已得到重视，但两种疾病的治疗管理对彼此预后的影响仍不明确。吸入性皮质类固醇（ICS）在COPD治疗中应用日益广泛，尤其在急性加重风险患者中，因此其是否影响LC的发病成为关键问题。多种生物学机制可能支持ICS的理论作用，包括通过抑制NF-κB通路和招募组蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2）来发挥局部抗炎效应，以及抑制上皮-间充质转化（EMT）。然而，根据2025年《全球慢性阻塞性肺疾病倡议》（GOLD）报告，关于ICS使用与COPD患者LC风险关联的证据相互矛盾，该文件强调现有数据未显示ICS增加或降低LC风险。两项来自加拿大的大型研究（Raymakers等及Suissa等）基于同一国家、大量患者、长期随访及严谨方法学设计，却得出截然相反的结论：Raymakers发现ICS与LC风险降低30%相关（HR=0.70），而Suissa未观察到整体风险降低（HR=1.01），并指出Raymakers工作中潜在的偏倚。为澄清方法差异对结果的影响，研究人员利用匈牙利国家健康保险基金（NHIF）的全国患者数据，同时复制两种方法学，旨在评估队列定义方法是否影响ICS使用与COPD患者LC发病率之间的关联估计。该研究发表在《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用了两项回顾性队列研究方法，分别复制Suissa和Raymakers的入选标准。数据来源于匈牙利NHIF财务数据库，覆盖2009–2019年全国所有患者。队列1（对应Suissa）纳入年龄≥50岁、12个月内至少3次长效抗胆碱能药物（LAMA）或长效β
2-受体激动剂（LABA）处方、且一年洗入期内无LABA、LAMA或ICS处方及LC诊断的患者；队列2（对应Raymakers）纳入年龄≥50岁、12个月内至少3次LAMA、短效抗胆碱能药物（SAMA）或短效β
2-受体激动剂（SABA）处方、且一年洗入期内无SABA、SAMA或LAMA处方及LC诊断的患者。ICS暴露定义为随时间变化变量，采用1年潜伏期和预防性偏倚校正。Cox比例风险模型用于估计ICS对LC风险的影响，校正年龄和性别。
**研究结果**
**队列形成（Cohort Formation）**：在1,031,791例至少有一次吸入药物处方的患者中，队列1最终纳入96,686例，队列2纳入196,560例，平均随访时间分别为4.77年和4.99年。
**描述性结果（Descriptive Results）**：队列1中26.2%的患者暴露于ICS，队列2中为60.8%。两组中ICS暴露组女性比例更高、COPD相关事件更多，但合并症负担较低（以Charlson合并症指数（CCI）衡量）。队列2中ICS暴露组中哮喘处方比例较高（44.3% vs 7.8%）。LC新发病例数分别为4,941例（队列1）和8,969例（队列2）。粗发病率显示：队列1中ICS暴露组为13.6例/1000人年，非暴露组为12.3例/1000人年；队列2中分别为9.6和13.6例/1000人年。多数患者接受低剂量（<500 mcg丙酸氟替卡松当量）和短期（0–2年）ICS治疗。
**模型结果（Model Results）**：校正年龄和性别的Cox模型中，两组ICS暴露均显著降低LC风险：队列1的风险比（HR）为0.77（95%置信区间（CI）：0.63–0.94），队列2的HR为0.61（0.53–0.7）。女性患者风险均显著降低。治疗时程分析显示，短期（0–2年）暴露在两组中均与LC风险降低相关（HR分别为0.74和0.58）；中期（2–4年）暴露仅在队列2中显著降低风险（HR=0.73）；长期（>4年）暴露在队列1中与风险增加相关（HR=1.88，但事件数少且置信区间宽）。剂量分析中，低剂量（0–500 mcg）在两组中均与风险降低相关（HR分别为0.78和0.60）；中高剂量事件数过少无法分析。敏感性分析表明，忽略潜伏期会减弱ICS的保护效应，甚至逆转方向，而预防性偏倚校正主要影响队列规模。
**讨论总结与研究结论翻译**
研究人员在讨论中指出，糖皮质激素（GC）具有抗炎作用，理论上可在肿瘤前阶段降低癌症风险，但长期暴露可能因抑制抗肿瘤免疫而促进肿瘤。ICS通过吸入给药，全身副作用明显减少，故局部抗炎治疗可能降低COPD患者LC风险。本研究结果支持Raymakers的发现，但与Suissa的结果相矛盾；所有研究在低剂量ICS下均显示LC风险显著降低，这与当前COPD治疗指南中推荐低、中剂量ICS一致。队列1与Suissa原始结果的差异可能源于人群特征（匈牙利LC发病率高、吸烟模式差异）、医疗体系差异（匈牙利单一支付方系统覆盖所有患者）及研究时间段不同。长期ICS暴露（>4年）在队列1中与风险增加相关，但事件数极少，提示ICS的致癌效应可能存在“双刃剑”特性。探索性分析发现队列2中ICS暴露组哮喘患者比例更高，这可能引入偏倚，但队列1中情况类似且仍显示保护效应，表明该效应不能仅归因于哮喘患者基线LC风险较低。敏感性分析强调了潜伏期和预防性偏倚在分析中的重要性。研究局限性包括：模型仅校正年龄和性别、缺乏个体吸烟史及LC的组织学验证。
**研究结论部分翻译**：
在研究人员重建两项大规模人群队列研究的工作中，发现ICS暴露降低了COPD患者罹患肺癌的风险，尤其在低剂量和较短治疗期时；同时，长期ICS暴露增加了肺癌风险。虽然观察性设计无法得出确切的因果结论，但两种方法学下保护效应的一致性以及大样本量为进一步研究（最好是通过前瞻性研究，涵盖详细吸烟史和组织学确认的结局）提供了依据。
