综述：癌症中的SIRT5/7去琥珀酰化作用：连接代谢、免疫与药物耐药性

《Biochemical Pharmacology》：SIRT5/7 desuccinylation in cancer: linking metabolism, immunity, and drug resistance

　　

Ping Luo|Xinghua Long

中国武汉大学中南医院血液科

摘要

SIRT5和SIRT7属于NAD?依赖的赖氨酸去琥珀酰化酶，在癌症进展中发挥着关键但具有情境依赖性的作用。线粒体中的SIRT5作为代谢调节器，通过去除TCA循环、谷氨酰胺分解以及脂肪酸氧化过程中的关键酶的琥珀酰基，维持氧化还原平衡及生物能量产出。而核内的SIRT7则作为表观遗传调控因子，通过组蛋白和非组蛋白的去琥珀酰化作用，调节染色质结构及DNA损伤修复。这两种功能分化的酶共同构成了一个代谢-表观遗传轴，促使肿瘤适应代谢压力、逃避免疫监视并产生治疗抗性。鉴于其这种双重功能，以生物标志物为引导的治疗策略显得尤为重要。本综述总结了SIRT5/7介导的去琥珀酰化作用在癌症代谢、免疫及药物耐药性方面的新研究进展，强调了它们作为协同代谢-免疫疗法靶点的潜力。

引言

SIRT家族（SIRT1–7）是一类NAD?依赖的脱酰酶，能够将细胞代谢状态与赖氨酸的多种酰化修饰——包括乙酰化、琥珀酰化和丙二酰化——的动态调节联系起来[1]、[2]、[3]。其中，SIRT5和SIRT7被证实是赖氨酸去琥珀酰化的关键调控因子。这种翻译后修饰涉及在赖氨酸残基上共价添加琥珀酰基团，从而显著改变蛋白质的电荷状态与构象，进而影响其酶活性、稳定性及相互作用[4]、[5]、[6]。

由于琥珀酰辅酶A在线粒体中含量丰富，因此琥珀酰化作用主要发生在线粒体中[7]、[8]。相应地，SIRT5主要定位于线粒体基质，作为重要的代谢调节器维持机体代谢稳态[9]、[10]。而SIRT7则位于细胞核内，通过组蛋白去琥珀酰化作用调节染色质结构及基因组稳定性[11]、[12]。

在癌症中，代谢重编程与免疫逃逸是相互关联的关键特征[13]、[14]。肿瘤细胞利用异常的琥珀酰化作用来重新调控物质合成途径、应对氧化应激，并重塑肿瘤微环境[15]、[16]、[17]。事实上，琥珀酰化/去琥珀酰化作用处于这些过程的交汇点：琥珀酰辅酶A水平的波动以及去琥珀酰化酶活性的异常，不仅会影响代谢酶的功能，还会影响转录程序及免疫细胞的活性[18]、[19]、[20]、[21]。

由于异常的琥珀酰化作用会导致线粒体功能紊乱，而线粒体功能障碍已被认为是在多种病理情况下引发内皮损伤及血管病变的重要原因[22]、[23]，因此阐明SIRT5/7介导的去琥珀酰化作用机制具有重要的生物学意义和治疗价值。尽管已有大量关于SIRT5在代谢中的作用以及SIRT7在表观遗传学中作用的研究，但针对这两种去琥珀酰化酶如何协同塑造癌症表型的系统理解仍显不足。

本综述旨在填补这一空白，通过分析SIRT5和SIRT7的结构与生化机制及其在疾病中的功能作用，阐述二者不同的空间定位功能：SIRT5负责调控线粒体代谢，而SIRT7则调控影响免疫监视的核内过程。此外，我们还分析了二者功能失调如何促进癌症发展。最后，借助结构生物学及计算机模拟技术，我们介绍了目前正在研发的SIRT5/7抑制剂，并探讨了它们与免疫疗法结合用于克服药物耐药性的潜力。

章节节选

赖氨酸琥珀酰化：健康与疾病中的动态平衡及其功能意义

赖氨酸琥珀酰化是一种可逆的翻译后修饰，指通过酶促或非酶促方式将琥珀酰基团添加到赖氨酸残基上[24]，这种修饰能够动态改变蛋白质的构象、催化活性、结构稳定性以及亚细胞定位[25]。从机制上看，赖氨酸琥珀酰化可通过两种途径实现：酶促途径和非酶促途径。

酶促琥珀酰化是由琥珀酰转移酶催化的，这类酶在功能上与组蛋白转移酶类似

SIRT5和SIRT7催化作用的结构基础

SIRT家族成员都拥有一个保守的催化核心，该核心包含一个Rossmann折叠结构（用于结合NAD?）以及一个含有锌结合基序的可变结构域。催化口袋就形成于这两个结构域的交界处。虽然这个催化核心在进化过程中保持稳定，但其N端和C端延伸部分的差异决定了不同亚型具有不同的功能[37]。SIRT5的三级结构可分为一个主结构域（由六条平行的β链和九条α螺旋组成）和一个次结构域（由五条α螺旋组成）

SIRT5：线粒体代谢的调控者

SIRT5属于III类NAD?依赖的赖氨酸脱酰酶，其主要功能是催化去琥珀酰化、去丙二酰化以及去谷氨酰化反应[45]。它主要定位于琥珀酰辅酶A浓度较高的线粒体基质中，但也可在细胞质和过氧化物酶体中发挥作用[46]。通过去除代谢酶上的琥珀酰基团，SIRT5能够维持氧化还原平衡，优化TCA循环的代谢流，并帮助细胞在应激条件下保持适应性能量代谢[47]。

SIRT5能够催化去琥珀酰化反应

癌症代谢重编程中的SIRT5/SIRT7去琥珀酰化作用

代谢重编程是肿瘤发生的重要特征，它使癌细胞获得生物能量及生物合成方面的优势，从而支持其不受控制的增殖与转移[63]。这一适应性过程涉及对传统代谢途径的重新调控，使得癌细胞即使在有氧环境下也会优先选择糖酵解而非氧化磷酸化，同时增强脂肪酸合成及谷氨酰胺分解能力[64]。这些代谢变化不仅为蛋白质等大分子的合成提供前体

不同恶性肿瘤中SIRT5和SIRT7去琥珀酰化作用的情境依赖性

由SIRT5和SIRT7介导的蛋白质去琥珀酰化作用已成为癌症发生过程中的重要调控机制，它影响着包括肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、骨肉瘤、神经系恶性肿瘤、肾细胞癌、甲状腺癌以及结直肠癌在内的多种恶性肿瘤的进展过程（见图3）。这些修饰的功能效应具有高度的情境依赖性。在肿瘤发生过程中，SIRT5作为一种情境依赖性调控因子

SIRT5/SIRT7抑制剂

鉴于SIRT5和SIRT7在癌症代谢与免疫过程中的情境依赖性作用，针对其去琥珀酰化酶活性的药物干预成为一种极具前景的治疗策略。目前，从基于肽类的化合物到小分子药物，相关抑制剂的研究已取得显著进展。本节总结了当前SIRT5和SIRT7抑制剂的研发现状，并重点介绍了利用这些酶活性位点独特结构特征进行抑制剂设计的策略。

结论与展望

越来越多的证据表明，SIRT5/SIRT7去琥珀酰化作用机制是癌症中代谢、表观遗传及应激反应网络之间的重要整合者。通过空间上分工协作的方式——即线粒体中的SIRT5负责调控生物能量代谢，而细胞核中的SIRT7则负责调节染色质动态——这两种SIRT酶共同构建了一个动态调控网络，能够在致癌应激条件下维持氧化还原平衡、能量供应的灵活性以及基因组的完整性，从而从根本层面

CRediT作者贡献说明

Ping Luo：文章撰写——初稿撰写，可视化处理。Xinghua Long：文章撰写——审阅与编辑，概念设计。

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作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。