“[阳光]从墙上挂着的长条海藻中散发出盐分和杂草的气味，毛巾上也有这种气味，因为洗澡时沾满了沙子。” [1]——弗吉尼亚·伍尔夫，《到灯塔去》
如果问大多数读者是否闻过二甲基硫醚、土臭素和溴酚，他们很可能答不上来。然而，当让他们闻这些化合物（海洋、湿沙和含碘藻类气味的主要成分）时，他们能立刻认出来，而这些气味本身就能比任何文字或照片更生动地将他们带回童年时在海滩上玩耍的时光 [2]。的确，正如小说和诗歌中多次描述的那样，气味在塑造记忆和情感价值方面具有特殊的力量，这不仅体现在与食物的关联上（著名的普鲁斯特效应，即马德琳蛋糕的气味和味道会让人想起与挚爱姑妈共饮的茶），还体现在通过统计学习逐渐积累的关联上，因为气味会反复与特定的环境和状态相伴出现 [3]。这种现象在童年时期尤为显著，其形成既得益于反复接触一致的气味与体验组合（例如，反复的夏日海滩度假让海洋气味与积极体验联系在一起），也得益于负责嗅觉、记忆和情绪的大脑区域之间紧密的解剖学联系。因此，就会形成强烈且持久的嗅觉关联，这些关联可能伴随人一生。它们往往与明确的奖励（如玩具或甜食）无关，而是与一种更为模糊的幸福感和愉悦感相关。
为什么嗅觉会对记忆的形成产生如此强烈的影响，尤其是在生命早期？这些记忆又是如何被保留下来的？可以从生态功能、大脑连接以及独特的神经生物学这三个方面来探讨这个问题。从生态学角度看，无论是小鼠还是人类这类需要父母照顾的早熟物种，嗅觉都是重要的早期感觉器官。小鼠出生时就是盲的和聋的，直到出生后第二周才会恢复视力，而嗅觉在出生时就已具备功能，能够帮助它们完成吮吸和寻找巢穴等重要的早期行为，因此成为新生儿体验的主要通道。围产期也是嗅觉可塑性的关键时期 [4]，在此期间，长期接触各种气味可以重塑大脑中的气味表征，这不仅反映了由感官驱动的可塑性，也体现了对家庭环境的统计学习。从大脑连接角度来看，如前文所述，嗅觉可以直接接入记忆、奖励和情绪处理回路。作为大脑首个处理气味的区域，嗅球会将信号直接传递到嗅皮层和嗅结节，再进一步传递到眶额皮层、杏仁核和海马体，基本上绕过了丘脑的中继作用。这种直接的连接使得嗅觉能够快速接入与情绪和记忆处理相关的系统 [5]，在嗅觉主导体验的生命早期，这一连接尤为重要。从神经生物学角度看，嗅球和海马体一样，具有终生的神经发生能力，能够不断整合新的神经元，从而支持不同生命阶段基于体验的编码。在围产期，室管膜下区产生的中间神经元数量明显增加，这一现象尤为突出。这些新生成的神经元，包括颗粒细胞以及其他类型的中间神经元，在生命早期会迁移并融入嗅球 [6]。
Dejou及其同事在最新一期的《PLOS生物学》上发表的一项新研究 [7]，揭示了哺乳动物大脑中这种童年气味记忆现象的机制。研究者首先通过一项人类调查来确定童年记忆的形成、回忆和长期保留的时间节点，然后以此为依据设计小鼠实验 (图1)。在小鼠身上，他们结合神经元生成时间测定、行为测试、光遗传学操作以及基于cFos的功能连接分析，研究了这些记忆是如何被编码和维持的。在相当于童年的时期，如果在轻松、积极的情境中（但并非有明确奖励）让小鼠接触某种气味，那么在成年早期，这些小鼠就会表现出对该气味的偏好，而且如果继续让它们接触这种气味，这种偏好会持续到成年晚期。在年轻成年期，这种记忆被编码在嗅球中由围产期生成的颗粒细胞中，事实上，通过光遗传学手段抑制这些特定神经元，就能消除小鼠对该气味的偏好。此外，年轻成年期的小鼠在嗅觉相关脑区与奖励相关脑区之间的连接也更为紧密。相比之下，成年晚期的回忆则与边缘系统而非奖励相关系统的连接增强有关，这表明随着时间的推移，其背后的神经机制发生了变化。
在围产期，神经元会在室管膜下区生成，然后迁移到嗅球，在那里融入局部神经回路并逐渐成熟。其中一部分神经元会分化为颗粒细胞，这也是Dejou及其同事研究的对象。在童年时期，如果在积极的情境中（比如游戏场）反复接触某种气味，就会激活这些围产期生成的颗粒细胞。进入成年期后，再次接触到相同的气味就会引发行为偏好，这表明童年时期形成的嗅觉记忆依然存在。如果抑制那些在童年游戏时被气味激活的神经元，就会消除这种行为偏好。
这项研究的独特之处在于，它通过简短的人类研究来指导小鼠行为实验的设计。该调查确定了对人类记忆形成而言重要的气味暴露时间和频率，然后将这一时间线应用到小鼠的相应发育阶段。这种转化性设计使得研究人员能够通过光遗传学手段调控颗粒细胞群体，从而确定它们的活动与气味回忆之间的因果关系。在这一坚实基础之上，后续研究可以进一步区分感知成分和记忆相关成分，弄清小鼠对与童年相关气味的偏好是源于对早期经历的类似情景回忆、因反复接触而形成的习得性气味偏好，还是两者兼有。例如，除了研究嗅球颗粒细胞层面的变化，还要研究嗅觉通路的更早期感知阶段——在那里，嗅觉感觉神经元和球状层中间神经元会终生再生，并且会对发育过程中的气味刺激表现出很强的可塑性 [8]——这有助于厘清这些机制，使研究结果更接近人类研究中的发现。此外，研究发现围产期生成的颗粒细胞会在童年时期的气味与体验关联过程中发挥作用，这一发现与先前的研究结果一致，即不同的嗅球中间神经元群在怀孕期间会被激活，而在断奶后会消失，从而满足不同状态下的行为需求 [9]。因此，这些围产期生成的神经元可能专门用于编码具有长期行为意义的早期经历，不过还需要进一步研究来确定它们在生理和形态特性上是否存在差异。
这篇论文的另一个优点是，通过对即刻早期基因表达的分析，能够了解皮层、与记忆相关的区域、奖励系统以及嗅觉-边缘系统之间的功能连接情况。这将研究结果拓展到了嗅球之外，表明在生命早期经历暴露和衰老之后，大脑网络会发生广泛的可塑性重组。为了进一步扩展这一框架，研究厌恶/负面情绪相关的嗅觉学习也会很有意义。众所周知，嗅觉信号能够在成年小鼠身上引发条件性恐惧反应 [10]，最近的研究甚至表明，恐惧相关的气味可以通过影响嗅上皮中的干细胞而实现跨代传递 [11]。有趣的是，可以研究在Dejou及其同事所研究的发育阶段，是否也存在类似的机制，以及负面记忆痕迹是否依赖于相同的神经机制和时间动态——比如是否像他们的研究中所描述的那样，需要在童年时期反复接触，还是更类似于快速的一次性学习过程 （“那时，埃斯瑟潘和拉赫尔已经知道，这个世界还有其他折磨人的方式。他们早已熟悉那种气味——甜腻的味道，就像微风中的旧玫瑰” [12]，阿伦达蒂·罗伊，《小神的故事》）。回答这个问题有助于确定，积极童年经历的记忆和痛苦的早期经历的记忆，其背后是否共享或存在不同的神经基础。
致谢
在文本简化、美式英语拼写和语法优化方面，我们使用了ChatGPT和Copilot，但它们并未参与任何创造性内容生成。作者们要感谢Ailie McWhinnie博士的出色工作，她对稿件的最终版本进行了精心的校对。
