5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）术中残留模式是否能预测胶质母细胞瘤的更差结局

《Brain and Spine》：Does pattern of 5-Aminolevulinic acid (5-ALA) residual intra-operatively predict worse outcome in Glioblastoma?

　　

摘要
引言与研究问题
5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）引导有助于最大化胶质母细胞瘤（GBM）的手术切除。目前尚不清楚残留5-ALA模式能否预测GBM患者的结局。

材料与方法
研究人员纳入了2018年1月至2022年6月期间在研究中心治疗的GBM患者。5-ALA残留模式被分类为：无残留；局灶性残留（1-2个腔壁有5-ALA）；或弥漫性残留（所有腔壁受累）。复发模式——局灶性、弥漫性或远处——由中央放射学审查进行分类。

结果
共筛选120例患者，纳入46例。大多数患者表现为颞叶病变（50%），56.52%实现了大体全切除。50%的患者未见5-ALA残留；39%为局灶性残留，11%为弥漫性残留。5-ALA残留模式——无或局灶性对比弥漫性——可预测总生存期（OS）16.4个月对比9.3个月（p = 0.018）和无进展生存期（PFS）10.9个月对比4.5个月（p = 0.007）。单变量分析显示，切除范围（HR 0.59，95% CI 0.39–0.88，p = 0.010）、辅助化疗（HR 0.39，95% CI 0.18–0.84，p = 0.016）和更多化疗周期数（HR 0.85，95% CI 0.75–0.97，p = 0.012）也与更长的生存期显著相关。

结论
弥漫性5-ALA残留是OS和PFS的不良预后因素。切除结束时无残留与局灶性5-ALA残留之间缺乏生存差异，这一结果对术中决策具有重要意义。

**论文解读：5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）术中残留模式对胶质母细胞瘤预后的影响**

**研究背景**
胶质母细胞瘤（GBM，世界卫生组织2021年分类定义的最常见原发性恶性脑肿瘤）的标准治疗仍是最大安全切除术后辅以放化疗。5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）引导下的手术通过增强肿瘤组织的荧光可视化，帮助神经外科医生更彻底地切除超出对比增强边界的病灶，从而进入T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）信号异常区域。然而，由于功能边界限制，术中完全清除5-ALA荧光可能无法实现，常需保留部分残留病灶。既往研究多关注5-ALA荧光强度对预后的影响，但对残留荧光空间模式（如局灶性 vs 弥漫性）与患者生存及复发模式之间的关系知之甚少。尤其是当5-ALA荧光延伸至脑室壁时，其肿瘤学意义尚不明确。此类信息对于术中决策（平衡进一步切除与神经功能风险）以及术后放疗靶区个体化规划至关重要。因此，研究人员开展本项单中心回顾性队列研究，旨在评估不同5-ALA残留模式对GBM患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的预测价值，并探讨其与影像学复发模式的相关性。论文发表于《Brain and Spine》。

**主要技术方法**
本研究纳入2018年1月至2022年6月间在King’s College Hospital与Guy’s & St Thomas’ NHS Foundation Trust（伦敦，英国）接受5-ALA引导切除、计划行Stupp方案辅助治疗的IDH野生型GBM患者。由四名神经外科医生独立审查手术记录及术中高清照片，将5-ALA残留分为无、局灶性（1–2个腔壁）和弥漫性（所有腔壁）三类。主要结局为OS和PFS，次要结局为首次影像学复发模式（局灶性、弥漫性或远处），由两名盲法神经放射科医生判定。使用Kaplan-Meier法和对数秩检验进行生存分析，单变量及多变量Cox回归评估预后因素，Fisher精确检验分析残留模式与复发模式的相关性。

**研究结果**
- **5-ALA残留模式与生存**：46例患者中，50%无残留，39.1%有局灶性残留，10.9%有弥漫性残留。在三分组比较中，无、局灶性和弥漫性残留组的中位OS分别为16.4、17.9和9.3个月（p = 0.035），中位PFS分别为10.9、11.0和4.5个月（p = 0.013）。成对比较显示，无残留与局灶性残留之间OS和PFS均无显著差异（p = 0.485和p = 0.755）。当合并为二分类（无或局灶性 vs 弥漫性）时，弥漫性残留与更差的OS（中位9.3 vs 16.4个月，p = 0.012）和PFS（中位4.5 vs 10.9个月，p = 0.003）显著相关。

- **单变量分析**：切除范围（HR 0.59, p = 0.010）、辅助化疗（HR 0.39, p = 0.016）和化疗周期数（HR 0.85, p = 0.012）与更长OS显著相关；弥漫性5-ALA残留则与更差OS（HR 3.28, p = 0.017）和PFS（HR 3.89, p = 0.007）相关。MGMT（O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）启动子甲基化对PFS有改善趋势（p = 0.054）。

- **多变量分析**：在包含切除范围的模型A中，弥漫性5-ALA残留对OS（HR 2.29, p = 0.209）和PFS（HR 3.41, p = 0.058）的影响失去统计学显著性；而在排除切除范围的模型B中，弥漫性残留仍与更差的OS（HR 3.43, p = 0.022）和PFS（HR 3.92, p = 0.012）显著相关。这表明弥漫性5-ALA残留的预后效应不完全独立于切除范围。

- **影像学复发模式**：所有患者均出现进展。弥漫性残留组的5例患者均表现为弥漫性局部复发；而无或局灶性残留组中，复发模式呈近似均匀分布（局灶性 31.7%，弥漫性 34.1%，远处 34.1%）。Fisher精确检验未发现残留模式与局部 vs 远处复发显著相关（p = 0.303）。复发模式本身与OS无关联（p = 0.831）。

**讨论与结论**
研究人员指出，弥漫性5-ALA残留是GBM患者的不良预后因素，但该效应与切除范围存在共线性。术中无残留与局灶性残留之间生存结局无差异，这一发现对术中决策至关重要：在功能区GBM中，若存在局灶性残留且可能伴有神经功能风险，可安全保留而不显著影响预后；而弥漫性残留则提示更差的结局，应尽可能争取彻底切除。关于复发模式，尽管弥漫性残留总导致弥漫性局部进展，但其他残留模式不能预测复发位置，且复发模式本身与生存无关。因此，基于5-ALA残留模式的个性化放疗靶区优化尚需进一步研究。研究结论：切除结束时无残留与局灶性5-ALA残留之间缺乏生存差异，为功能区GBM的术中决策提供了有用信息。弥漫性5-ALA残留对肿瘤学结局有负面影响，体现为接受荧光引导最大安全切除及后续肿瘤治疗患者的PFS和OS更差。尽管弥漫性5-ALA残留总对应肿瘤进展时的弥漫性局部模式，但其他残留模式不能预测复发类型。最后，不同的肿瘤复发模式与总生存期无关。