综述：GATA2基因缺陷：增强子调控紊乱、免疫监视功能失效及克隆进化

《Current Opinion in Immunology》：GATA2 deficiency: enhancer deregulation, immune surveillance failure, and clonal evolution

　　

萨穆埃莱·龙卡雷吉|弗朗切斯科·萨埃蒂尼

意大利蒙扎，米兰比科卡大学医学与外科学院

GATA2基因的种系突变会导致一种综合征性先天性免疫缺陷，其表现为细胞减少、感染、免疫功能紊乱，以及患骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险显著升高。最初该疾病以树突状细胞、单核细胞、B细胞和NK细胞缺乏的DCML表型来定义，但现在人们认识到它是一种整体免疫-造血平衡失调的疾病。最近的多组学研究和实验模型揭示了由增强子驱动的炎症重编程、IRF8介导的细胞系失衡以及过早的造血系统老化现象。与此同时，适应性免疫缺陷，包括B细胞和T细胞的发育及功能受损，也会导致免疫监视功能异常。这些改变不仅解释了患者易感染的原因，还影响了克隆细胞的进化及恶性转化过程。在临床方面，更精准的风险分层和移植治疗成果凸显了早期识别和监测免疫功能障碍的重要性。因此，GATA2缺陷为免疫功能紊乱、炎症应激与癌症易感性之间的关联提供了重要范例。

引言

GATA2缺陷是由GATA2基因的单等位基因突变引起的，而GATA2是一种对维持造血干细胞和前体细胞至关重要的转录因子。自该疾病首次被描述以来，其临床表现已扩展到包括感染、免疫功能紊乱、肺部疾病、淋巴水肿以及血液系统恶性肿瘤等1, 2, 3, 4。2024年国际免疫学会联盟制定的先天性免疫缺陷分类中，将GATA2缺陷归类于“固有免疫和先天免疫”范畴，这既体现了患者对特定病原体的易感性，也反映了其多系细胞减少的情况。该分类明确将急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病列为GATA2缺陷的临床表现，从而强调了先天性免疫缺陷、骨髓功能衰竭与癌症易感性之间的关联[5]。

长期以来，人们主要从先天免疫缺陷的角度来理解GATA2缺陷所导致的免疫异常，如单核细胞减少、NK细胞数量下降以及树突状细胞缺失1, 2, 3, 4。然而，新的研究发现还存在着适应性免疫缺陷、残存造血组织中的炎症应激增强子调控紊乱、过早的老化与衰老过程，以及免疫监视功能受损等问题。GATA2作为造血干细胞生物学过程的核心调控因子，影响着细胞系的定向分化、炎症信号通路的阈值以及造血系统的长期稳定性。这些新发现正在帮助我们更好地理解GATA2突变是如何同时引发免疫缺陷和白血病进展的。

本文综述了GATA2缺陷在先天免疫和适应性免疫方面的异常表现，总结了最新的机制研究进展，并探讨了免疫功能障碍如何不仅增加感染风险，还会导致炎症性骨髓衰竭和白血病转化。将GATA2缺陷视为一种免疫-造血平衡失调的疾病，有助于构建一个能够整合免疫缺陷、自身免疫反应和癌症易感性的理论框架，也为未来开发针对免疫系统的治疗策略提供参考。

内容节选

GATA2缺陷的临床表型

GATA2缺陷的表现具有高度异质性，发病年龄、疾病渗透率以及进展速度各不相同。这种差异源于种系基因单倍体不足、体细胞演化、炎症应激以及免疫监视功能之间的相互作用，因此GATA2缺陷更被视为一种动态的造血平衡失调疾病，而非单纯的免疫缺陷。

该疾病的临床表现从无症状到危及生命不等[6]。感染和血液系统异常是常见的

骨髓微环境

GATA2是一种锌指转录因子，能够在造血早期调节染色质的可及性以及增强子的活性。多组学分析显示，该基因的突变会引发严重的转录失调，影响髓系和淋巴系细胞的发育（见图1）。单细胞RNA测序结果显示，早期造血前体细胞存在应激反应和分化异常，而这些异常往往与7号染色体单体或8号染色体三体等遗传学异常同时出现。SPI1（PU.1）是一种重要的细胞系分化调控因子，其表达水平在GATA2缺陷患者中会下降

先天免疫异常

最初，GATA2缺陷的免疫表型是通过MonoMAC表型（单核细胞减少以及对鸟分枝杆菌复合体的易感性）和DCML表型（树突状细胞、单核细胞、B细胞和NK淋巴细胞缺乏）来定义的（见图3）1, 2。这两种表型都体现了循环系统中单核细胞、树突状细胞、B细胞和NK细胞的数量显著减少，这一特征也解释了患者为何容易感染病毒、分枝杆菌和真菌。

此外，患者还常出现慢性轻度中性粒细胞减少症

适应性免疫异常

适应性免疫缺陷表现为淋巴细胞发育在多个层次上出现异常。GATA2基因的单倍体不足会干扰CLP细胞的形成与维持，进而影响B细胞和T细胞的正常分化以及长期的免疫平衡状态。

在GATA2缺陷患者中，B细胞异常是最为常见的适应性免疫缺陷之一8, 9, 10, 11。在Gata2基因单倍体不足的小鼠模型中，可以观察到由于促B细胞衰老加速且增殖能力下降，导致B细胞早期发育受阻

免疫功能障碍引发的器官损伤

除了血液系统和感染相关症状外，进行性器官损伤也是GATA2缺陷患者常见的、却常常被忽视的症状之一（见图3）。组织损伤是由于病原体清除能力下降、免疫监视功能异常以及慢性炎症信号作用共同造成的。因此，器官损伤不应被视为继发性并发症，而应是免疫-造血系统失衡的直接体现。

大约56%的GATA2缺陷患者会出现肺部受累情况

恶性肿瘤与免疫监视功能失效

在GATA2缺陷患者中，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发病率显著升高，过去人们通常认为这是由于造血干细胞本身不稳定且自我更新能力受损所致。虽然干细胞维护功能异常确实是疾病发生的重要原因，但越来越多的证据表明，免疫监视功能的失效也在很大程度上促进了恶性病变的发展。

在GATA2缺陷患者的造血系统中，体细胞克隆演化是一种常见现象。此外，还可能出现涉及其他基因的继发性突变

治疗措施与未来研究方向

目前，针对GATA2缺陷的治疗主要集中在早期识别、密切监测以及及时干预，以防止疾病发展为骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病或造成不可逆的器官损伤。对于那些症状较轻或表现不典型的患者，尽早进行分子诊断，并为有遗传风险的亲属提供相应的遗传咨询，对于实现早期监测、避免疾病发展到晚期非常重要。

异基因造血干细胞移植是目前唯一能够治愈该疾病的疗法，它有望

结论

GATA2缺陷的免疫学特征早已超越了最初描述的DCML表型以及相关的细胞减少症状。过去被认为是一种多系免疫细胞减少综合征的疾病，现在已被视为一种动态的造血-免疫平衡失调疾病。在骨髓微环境中，不仅存在先天免疫细胞数量的减少，还有炎症反应的重编程、适应性免疫系统的老化，以及肿瘤监视功能的逐渐衰退。

所有这些缺陷共同作用，导致了

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。