《Cytokine & Growth Factor Reviews》：The Role of Tyrosine Phosphorylation in Modulating Death Receptor Signaling
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Pelin Dilsiz|Fatma Zehra Hapil•酪氨酸激酶始终与死亡受体相关联，一旦受到死亡配体刺激就会迅速被激活•c-Src、JAK2和EGFR对TNFR1和FAS的死亡结构域进行酪氨酸磷酸化，从而抑制细胞凋亡•死亡受体与EGFR可通过将死亡配体信号通路与致癌生长
Pelin Dilsiz|Fatma Zehra Hapil
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酪氨酸激酶始终与死亡受体相关联，一旦受到死亡配体刺激就会迅速被激活
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c-Src、JAK2和EGFR对TNFR1和FAS的死亡结构域进行酪氨酸磷酸化，从而抑制细胞凋亡
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死亡受体与EGFR可通过将死亡配体信号通路与致癌生长因子通路相连接而实现相互激活
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死亡受体的酪氨酸磷酸化是癌症中对死亡配体产生抗性的可能机制，同时也是潜在的治疗靶点
引言
肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）成员，也被称为死亡配体，是一类具有多种功能的细胞因子，它们通过肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）发挥作用。尽管TNFSF和TNFRSF在3.5亿到4.5亿年前就已经进化形成[1]，但TNFSF的第一个成员直到1985年才被克隆出来[2]，而TNFRSF的第一个成员TNFR1则是在1990年被克隆的[3]。从那以后，TNFSF和TNFRSF又有了更多成员被发现。目前，TNFSF和TNFRSF分别拥有19种和29种成员[4]。
TNFRSF的特点是其具有同源性的富含半胱氨酸的细胞外结构域（CRD）[5]，它由8种死亡受体、4种诱饵受体以及17种能与TRAF相互作用的受体组成[6]。死亡受体（DR）是一类I型跨膜蛋白，除了具有CRD之外，其胞质部分还含有一个称为“死亡结构域”的保守同源结构域[7]。而诱饵受体则在与配体结合的C端区域与死亡受体有同源性，但它们没有功能性的死亡结构域或TRAF结合结构域[7]。
死亡结构域最初因为其在细胞凋亡信号传导中的关键作用而被命名[8]、[9]。这是一种长度为80到100个氨基酸的蛋白质相互作用结构，其二级结构中包含六个反平行的α螺旋[10]、[11]。尤其是通过其第2和第3个α螺旋[10]、[11]，死亡结构域能够为其他蛋白质的死亡结构域提供结合平台，比如通过与死亡结构域相关的TNFRSF1A（TRADD）[12]、与死亡结构域相关的FAS（FADD）[13]以及受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）[12]。这种相互作用会根据细胞内信号成分的存在情况，参与细胞凋亡、坏死性凋亡或核因子κB（NF-κB）通路的激活。
TNFSF中最著名的成员包括TNF、与TNF相关的诱导细胞凋亡的配体（TRAIL）以及FasL。TNF有两种受体：TNFR1属于死亡受体，而TNFR2则具有TRAF结合结构域[14]。TRAIL有5种不同的受体，其中TRAIL-R1（DR4）和TRAIL-R2（DR5）属于死亡受体，而TRAIL-R3（DcR1）、TRAIL-R4（DcR2）以及骨保护素（OPG）则属于诱饵受体[7]。FAS（CD95）是FasL的已知受体，而DcR3则与LIGHT和VEGI一起作为FasL的诱饵受体[15]。
章节摘录
死亡受体信号传导
死亡受体信号传导涉及复杂的蛋白质相互作用，这些相互作用能够调控细胞的存活与凋亡。近年来，程序性细胞死亡机制的复杂网络被定义为“全景凋亡”，这一概念有助于解释不同细胞死亡途径之间的相互作用[16]。虽然已知TNF能够促使相关的全景凋亡复合物形成[17]，但FasL和TRAIL是否也通过该复合物发挥作用还有待进一步研究。一种抗凋亡复合物由糖原构成
TNFR1引发的NF-κB活化
当TNF-α与受体结合后两分钟，脂筏中的NF-κB活化复合物1就开始形成[28]、[29]。在TNF-α处理30分钟后，该复合物的某些片段开始从TNFR1上解离，在细胞质中形成复合物2，进而引发细胞凋亡。因此，在没有NF-κB活化的情况下，细胞往往会走向凋亡。当三聚体的TNF与TNFR1结合后，TRADD会通过其C端的死亡结构域与第2个α螺旋结合
TNFR1介导的细胞凋亡
当NF-κB无法通过常规或非常规途径被激活时，就会发生由TNF-α介导的细胞凋亡[58]。如果复合物1无法形成或解离，TNFR1就会通过复合物-IIa和复合物-IIb来引发细胞凋亡[59]。
酪氨酸激酶与死亡受体信号传导
酪氨酸激酶的活化是Fas介导的信号传导过程中的一个早期且至关重要的步骤，因为抑制酪氨酸激酶能够阻止FAS引发的DNA断裂，从而促进细胞存活[82]。解释Src活化如何抑制Fas介导的细胞死亡的一种机制是：在缺乏FAS的主要结合伴侣FADD的情况下，c-Src会激活ERK[85]。此外，表皮生长因子受体（EGFR）刺激的c-Src也会进行磷酸化反应
死亡受体信号传导中磷酸化事件的时间特性
酪氨酸磷酸化是死亡受体信号传导过程中最早且最短暂的事件之一，这是因为相关的激酶往往预先与受体结合，而非新近被招募而来。例如，c-Src和JAK2始终存在于TNFR1复合物中并且处于活跃状态[114]。因此，配体结合并非是从头开始招募激酶，而是可能引发构象变化，从而使某些残基暴露出来，进而发生磷酸化反应。因为死亡
缩写说明
本论文中使用了以下缩写：
ATP：三磷酸腺苷
Bak：Bcl-2同源拮抗剂杀伤因子
Bax：Bcl-2相关X蛋白
DED：死亡效应结构域
DR：死亡受体
EGFR：表皮生长因子受体
erbB：红细胞性白血病病毒癌基因同源物
ERK：细胞外信号调节激酶
FADD：与死亡结构域相关的FAS蛋白
FasL：FAS配体
Grb2：生长因子受体结合蛋白2
GSK：糖原合成酶激酶
HER2：人类表皮生长因子受体
资金支持
本研究得到了阿克代尼兹大学科学研究项目协调部门的支持[项目编号TSA-2023-6353]，同时也获得了土耳其科学技术研究委员会（TUBITAK）的资助，资助编号为223Z013。作者们对TUBITAK的资助表示感谢。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
Fatma Zehra Hapil在土耳其阿克代尼兹大学医学院医学生物学系获得博士学位。她目前在该系担任助理教授。她的研究兴趣主要集中在细胞信号传导途径上，尤其关注死亡受体信号传导机制以及通过翻译后修饰对这些机制的调控。
