《Drug Discovery Today》：Analysis of FDA approvals, delays and denials of new drug applications, 2013–2023
编辑推荐：
研究人员对2013-2023年间首次FDA新药申请（NDA）进行了广泛分析。87%的新分子实体（NMEs）在首次审评周期内获得批准。多个审评周期代价高昂，使批准时间增加长达2年。化学、制造和控制（CMC）问题是最常见的缺陷。安全性缺陷是最具挑战性的问题。
研究人员对2013-2023年间首次FDA新药申请（NDA）进行了广泛分析。87%的新分子实体（NMEs）在首次审评周期内获得批准。多个审评周期代价高昂，使批准时间增加长达2年。化学、制造和控制（CMC）问题是最常见的缺陷。安全性缺陷是最具挑战性的问题。
引言（Introduction）：新分子实体（NMEs）是未在美国上市过的活性成分药物，其新药申请（NDA）需经FDA药物评价与研究中心（CDER）审评以证明安全性、有效性和质量。当缺陷阻碍批准时，FDA发出完全回应函（CRL），这是正式沟通未解决细节的文件，非最终拒绝，但延迟市场准入，有时长达数月或数年。2000-2012年间，仅约50%的NMEs在首次尝试中获批，约26%从未获批。未验证的终点、不确定的临床试验和制造缺陷是延迟或拒绝的主要原因。2013年后多项监管变化，如FDA安全与创新法案（FDASIA, 2012）和处方药使用者付费法案（PDUFA V和VI）的重新授权，引入了突破性疗法和合格传染病产品（QIDP）认定等举措。本研究系统分析2013-2023年间所有CDER监管的小分子NME NDA结果，旨在量化首次周期获批率、延迟率和未批准率，描述CRL原因，评估治疗领域模式，并与历史基准比较。
总体批准结果和年度趋势（Overall approval outcomes and annual trends (2013–2023)）：2013-2023年间共358个首次NME NDA提交给FDA。年提交量波动但呈上升趋势，从2013年的22个增至2019年峰值40个，2020年仍高位，2021年因COVID-19疫情下降至26个，后2022年恢复至36个，2023年降至24个。87%的NMEs在首次审评周期内获批，无需重新提交；额外8%在收到一个或多个CRL后获批；5%（17个NDA）截至2025年7月底未获批。总计94%的NMEs最终获得FDA批准，较2000-2012年的73.5%显著改善。首次周期获批率稳步提高：2013-2015年间波动于68%至93%之间，2015年因复杂抗病毒药物（如Viekira Pak和Daklinza）出现临时低点；2017年后首次周期成功率鲜少低于85%，2017、2018和2023年超过95%。未批准率从约26%降至约5%，无因不可受理而拒绝的情况。
完全回应函：频率和影响（Complete Response Letters: frequency and impact）：358个NDA提交中，47个（13%）在FDA审评过程中至少收到一次CRL。其中30个申请（占总数的8%，即CRL案例的64%）最终截至2025年获批，17个（约5%，即CRL案例的36%）仍未获批或撤回。收到CRL显著降低获批可能性：仅约三分之二收到CRL的NDA于2025年7月前上市，而首次周期获批者近100%。2013-2023年期间收到CRL后的获批率（64%）高于2000-2012年的47%，表明结果逐步改善。
批准时间和审评周期数量的影响（Time to approval and effect of the number of review cycles）：首次周期获批的中位时间约245天（约8个月），通常在PDUFA目标时间表内（标准审评10个月，优先审评6个月）。需要重新提交的NDA，从初始提交到最终获批的中位时间约709天（约23个月），平均延迟1.5-2年。最快收到CRL后约6-8个月获批，最长延伸至数年。358个提交中，311个（87%）首次尝试获批，占最终获批341个NMEs的约91%。其余获批大多在一次重新提交后（两轮审评），少数需两轮CRL（2个NDA，占CRL案例的11%），无超过两轮CRL的情况。部分NMEs经历延长首次周期审评（26个获批NMEs，占8%）但未收到正式CRL，原因包括发起人主导的重大修正（18例），每例增加约3个月审评时间。
CRL中引用的缺陷类别（Deficiency categories cited in CRLs）：缺陷归为五大类：化学、制造和控制（CMC）；疗效；安全性；标签；程序。研究期间共49份CRL对应47个NDA，其中32份CRL对应最终获批的30个NDA，17份CRL对应未获批或撤回的NDA。对获批的30个NDA按主要缺陷分类：CMC缺陷最常见（45%），75%受影响药物随后获批；疗效缺陷（35%）有中等不获批风险（62.5%最终获批）；安全性缺陷（21%）最具挑战性，仅44.4%受影响申请获批。标签和程序缺陷罕见（<10%），但程序问题相对影响大，仅三份（60%）最终获批。多个CRL描述多种缺陷：获批的30个NDA中，16个（53%）引用超过一种缺陷类型，最常见为CMC和疗效结合。安全性从未作为唯一缺陷出现，总是伴随至少另一种缺陷。
治疗领域趋势（Therapeutic area trends in NDA outcomes）：肿瘤学是主导领域，约105个NME（占总数的30%），首次周期获批率超过90%，CRL率低（8-10%），反映政策创新、替代终点常规使用及加速项目频繁互动。神经/精神病学约51个NME，首次周期获批率约88-90%，CRL发生率高于肿瘤学，常与边缘疗效发现、复杂临床终点或神经退行性疾病安全性问题相关，约20%需多周期审评。传染病领域约42个NME，首次周期获批率约86%，CRL率14%，多因与现有疗法区分不足及CMC问题。心肾领域约50个NME，首次周期获批率约84-85%，CRL率最高，常由安全性结果和上市后风险考量驱动。其他领域（皮肤、眼科、内分泌等）约113个NME，总体首次周期获批率约90%。
前瞻性视角：FDA透明度倡议和人工智能（Forward-looking perspective: the FDA transparency initiative and artificial intelligence）：FDA 2025年透明度倡议直接回应文献中关注，提供监管决策洞察。人工智能（AI）和自然语言处理（NLP）的日益使用可进一步转变监管透明度，通过自动化提取和分析FDA公开材料，实现实时、可重复的监管科学。但需维护可解释性、公平性和人类监督的保障。
结论（Conclusions）：2013-2023年间FDA审评环境发生转变，约85-90%的NME NDA获得首次周期批准，而2000-2012年约为50%。截至2023年底，94-95%的NMEs最终获批，仅约5%未获批，较早期队列的26%大幅下降。这些结果反映了PDUFA V/VI下的累积改革、加速项目的广泛采用以及更结构化的FDA-发起人互动。延迟主要源于疗效或CMC实质性缺陷，通过更强试验设计、终点选择和早期与FDA期望对齐可预防。对公共卫生而言，该十年带来了更快更广泛的疗法可及性，但强化了严格验证性试验和药物警戒的重要性。核心挑战仍是在公共利益中平衡速度与确定性。
