手动与自动化ACMG/AMP变异分类方法的比较评估：对临床遗传学实践的启示

《Scientific Reports》：Comparative evaluation of manual and automated ACMG/AMP variant classification: implications for clinical genetic practice

　　

摘要

ACMG/AMP变异分类指南的自动化实现越来越被用于支持临床基因组学研究，但与专家人工评估的系统性比较仍然有限。在本研究中，我们对比了多种广泛使用的自动化及人工智能辅助工具，包括Franklin、VarSome、MobiDetails、GeneBe、InterVar和VarChat，这些工具在多种类型的变异上均经过了两位独立评估专家的评估。我们量化了标准层面的一致性、证据权重分配方式以及分类一致性，尤其关注了针对ACMG关键标准的校准情况。分析结果显示，不同工具与专家评估之间的差异主要体现在证据强度的校准以及处于边界附近的类别（LP?P、LP?VUS）上。功能丧失型变异的分类一致性最高，这反映了基于PVS1的决策树的成熟度；而错义变异和剪接变异则因PM1热点定义、PP3/BP4预测阈值以及病例层面和分离证据的差异而表现出更大的变化性。各工具存在特定的特点：Franklin和VarSome具有较高的一致性，但略显倾向于判定为致病性；VarChat的校准较为中性；GeneBe给出的证据总分更高且变化更大；InterVar则采用更为保守、权重较低的评分方式。总体而言，我们的研究结果表明，对于结构化、数据丰富的证据，自动化工具能够可靠地完成分类工作，但对于那些需要结合上下文判断的标准，则仍需专家的裁决。这一点在实验室准备采用即将发布的ACMG v4框架的同时，仍需遵循现有的ACMG和ACGS建议的情况下尤为重要，因此在这一过渡期内，建立稳健且透明的工作流程显得极为重要。