RAD23A在多发性骨髓瘤的DNA修复及蛋白酶体依赖性蛋白质降解中的作用

《Blood Cancer Journal》：The role of RAD23A in DNA repair and proteasome-dependent protein degradation in multiple myeloma

　　

摘要

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，其特点为基因组不稳定且高度依赖蛋白酶体活性。因此，DNA损伤剂和蛋白酶体抑制剂是一线治疗手段；然而，治疗抵抗现象不可避免地会出现。RAD23A是一种具有双重功能的蛋白质，既参与核苷酸切除修复，又参与蛋白酶体介导的蛋白质降解，在多发性骨髓瘤中表达水平很高，且与患者预后不良相关。在本研究中，我们发现抑制RAD23A在体外和体内环境中都具有很强的抗多发性骨髓瘤作用。在包括对蛋白酶体抑制剂产生抵抗的模型在内的多发性骨髓瘤细胞系中，通过可诱导的CRISPR/Cas9基因敲除或shRNA介导的RAD23A敲低，可显著抑制细胞增殖。RAD23A的缺失会降低DNA修复能力，激活应激相关的eIF2α–ATF4通路，并促进半胱天冬酶介导的细胞凋亡。对RAD23A被敲除的细胞进行定量蛋白质组分析后发现，细胞凋亡和应激反应相关通路被上调，而DNA修复及去泛素化相关通路则被下调。在多发性骨髓瘤异种移植模型中，抑制RAD23A可显著减少肿瘤生长并延长动物存活时间。总体而言，这些研究结果表明RAD23A是多发性骨髓瘤中重要的生存因子，同时也为其作为新的治疗靶点提供了可能。