作为治疗突触核蛋白病的药物，RNA适配体的研发

《Nature Communications》：Development of an RNA aptamer as a therapeutic agent for synucleinopathies

　　

摘要

140聚体蛋白α-突触核蛋白（αSyn）的聚集与帕金森病、多系统萎缩症以及路易体痴呆的发病机制密切相关。αSyn序列中的KTKEGV伪重复序列是导致其类似朊病毒的传播及神经退行性变的关键因素。尽管已有针对症状的治疗手段，但目前尚无疗法能够有效延缓疾病进展。本研究通过体外筛选得到一种77核苷酸长的RNA适配体1R6，它能以高亲和力和选择性结合αSyn1-95。1R6可显著抑制αSyn的寡聚化及富含β折叠结构的纤维形成，同时促进已有纤维的分解。此外，基于FRET生物传感器细胞实验的结果表明，1R6还能抑制αSyn的种子形成。细胞实验显示，共转染1R6可完全避免αSyn引发的细胞毒性。为评估1R6在体内的保护作用，我们使用了在神经元中表达人类αSyn的黑腹果蝇模型。喂食1R6的果蝇表现出更好的运动能力，光感受器退化程度降低，头部区域的αSyn水平也有所下降。通过¹H-¹⁵N异核多量子相关核磁共振实验对1R6的结构进行分析后发现，它作用于KR结构 motif，这一结论也得到了计算机模拟的支持。我们的研究结果为进一步开发诸如1R6这样的RNA适配体提供了依据，包括在哺乳动物系统中评估其有效性、稳定性、递送效率以及免疫反应情况，从而凸显了它们作为治疗突触核蛋白病的潜在价值。