极早产儿孤独症谱系障碍筛查异常相关因素

《Journal of Perinatology》：Factors associated with abnormal screening for autism spectrum disorder among Extremely Preterm Children

　　

摘要：目的：研究学龄期极早产儿（EPT）孤独症谱系障碍筛查工具阳性结果（pos-ASDS）及其相关的新生儿期和早期发育风险因素。研究设计：研究人员使用社交沟通问卷（SCQ）评估了380名胎龄24至<28周的EPT儿童，年龄在6-7岁。pos-ASDS定义为SCQ评分≥15分。采用逻辑回归分析围产期因素以及18-22个月行为和认知评分与pos-ASDS的独立关联。结果：14%的儿童在ASDS（SCQ）评分≥15分。风险因素包括男性性别、较低出生体重、严重早产儿视网膜病变、18-22个月时运动/感觉障碍、低认知评分、较差情绪能力以及更多行为问题。新生儿期磁共振成像和颅脑超声结果无显著差异。结论：EPT儿童ASDS阳性率增加。早期评估其社会情感发育及pos-ASDS风险因素对于促进及时干预至关重要。

**论文解读：极早产儿孤独症谱系障碍筛查阳性及相关因素研究**

**研究背景与问题**

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种以社交和沟通缺陷以及刻板/限制性行为或兴趣为特征的早期起病神经发育综合征。ASD的发病机制尚不完全清楚，但遗传因素被认为在其中发挥作用。近年来，普通人群中ASD患病率呈上升趋势，而低出生体重及早产已被证实与ASD风险增加相关。尽管关于极早产儿（Extremely Preterm, EPT）的神经发育结局已有大量研究，但对其行为和社会情感后遗症的描述相对较少。EPT儿童在社交互动、沟通及心理情感障碍方面存在更高风险，且ASD在EPT儿童中的患病率逐渐升高。然而，针对EPT儿童后期ASD筛查阳性（pos-ASDS）的易感性和特定风险因素尚未得到广泛研究，现有研究在评估工具使用及评估年龄方面存在不一致，且混淆因素未得到充分控制。鉴于EPT儿童面临广泛的神经发育挑战，学龄期pos-ASDS成为重要的评估结局。此外，早产儿童学龄期早期社会情感发育模式及ASD样行为与共存的语言、认知、运动、神经感觉和行为缺陷之间的相互关系，对评估ASD症状构成了方法学挑战。为此，研究人员开展了本研究，旨在探讨新生儿期和围产期风险因素（包括神经影像学）、18-22个月时的发育评分、行为及社会情感能力与EPT儿童6-7岁时ASD筛查阳性的关联。

**研究内容与结论**

本研究依托于神经影像与神经发育结局（NEURO）研究，该研究是表面活性剂正压通气与氧合随机试验（SUPPORT）的子研究。研究对象为来自美国16个NICHD新生儿研究网络中心的EPT儿童，共纳入380名胎龄在24至<28周、在6-7岁时完成随访的儿童。研究人员采用社交沟通问卷（Social Communication Questionnaire, SCQ）进行ASD筛查，将SCQ评分≥15定义为pos-ASDS。通过广义估计方程（GEE）模型分析围产期因素、新生儿期因素及18-22个月时的发育评估结果与pos-ASDS的关联。研究结果显示，14%的EPT儿童SCQ评分≥15，即pos-ASDS阳性率较高。风险因素包括男性性别、较低出生体重、严重早产儿视网膜病变、18-22个月时存在运动/感觉障碍、较低认知评分、较差情绪能力以及更多行为问题。新生儿期脑MRI和颅脑超声结果在阳性组与阴性组之间无显著差异。该研究发表在《Journal of Perinatology》，强调了早期评估EPT儿童社会情感发育的重要性，为及时干预提供了依据。

**主要技术方法**

1. **样本来源**：研究人群来自美国16个NICHD新生儿研究网络中心的SUPPORT试验参与者，NEURO子研究对其中380名EPT儿童进行了纵向随访。评估时间点包括新生儿期、18-22个月矫正年龄及6-7岁学龄期。
2. **评估工具**：
* ASD筛查：社交沟通问卷（SCQ）终身版，以≥15分为阳性阈值。
* 早期社会情感评估：婴幼儿社会情感评估简表（BITSEA），评估问题行为和能力量表。
* 认知与语言评估：贝利婴幼儿发展量表第三版（Bayley-III）认知和语言量表（18-22个月）。
* 智力评估：韦氏儿童智力量表第四版（WISC-IV）全量表智商（FSIQ）（6-7岁）。
3. **神经影像学评估**：新生儿期进行早期（出生后4-14天）和晚期（胎龄35-42周）颅脑超声（CUS），以及足月龄（35-42周）常规脑MRI，评估脑白质异常、小脑病变及复合不良发现。
4. **统计分析**：采用广义估计方程（GEE）模型，校正中心聚类效应，分析人口学、新生儿期因素及18-22个月运动/感觉障碍、认知语言评分、行为评分与pos-ASDS的独立关联。

**研究结果**

**1. 人口学和新生儿特征与pos-ASDS的关联**
pos-ASDS组儿童中男性比例更高（69% vs. 52%, p=0.02），平均出生体重更低（799.6g vs. 877.4g, p=0.005），严重早产儿视网膜病变（ROP）发生率更高（25% vs. 9%, p<0.001）。两组在新生儿期神经影像学发现（包括早期和晚期颅脑超声复合不良发现、足月龄MRI白质异常及小脑病变）上无显著差异。

**2. 18-22个月时发育评估与pos-ASDS的关联**
在18-22个月随访时，pos-ASDS组儿童的Bayley-III认知和语言复合评分显著低于阴性组（p<0.001）。语言评分低于70的曲线下面积（AUC）为0.84。此外，pos-ASDS组儿童在BITSEA能力量表上得分更低（p<0.001），但问题行为量表差异未达统计学意义（p=0.077）。

**3. 6-7岁时的智力与运动/感觉功能评估**
6-7岁时，pos-ASDS组儿童的WISC-IV全量表智商（FSIQ）平均比阴性组低约18分（p<0.001），言语理解指数也显著较低。此外，pos-ASDS组脑瘫（CP）发生率更高（14% vs. 4%, p=0.001），且中重度运动障碍（12% vs. 2%）及视力/听力障碍比例更高。

**4. 多变量回归分析确定的独立风险因素**
在控制中心、人口学因素及新生儿期变量后，多变量回归分析显示：
* 男性性别使pos-ASDS风险增加1.90倍（校正RR=1.90, 95%CI 1.35-2.69, p<0.001）。
* 胎龄26-27周相对于24-25周风险降低25%（校正RR=0.75, 95%CI 0.60-0.95, p=0.015）。
* 18-22个月时存在运动/感觉障碍使pos-ASDS风险增加5.49倍（校正RR=5.49, 95%CI 3.45-8.74, p<0.001）。
* 18-22个月时Bayley-III语言复合评分<70分使pos-ASDS风险增加超过6倍。
* 18-22个月时BITSEA高问题行为及低能力评分与6-7岁时pos-ASDS风险增加显著相关。

**讨论与结论**

本研究发现，胎龄<28周的EPT儿童在6-7岁时ASD筛查阳性率为14%，远高于普通人群（根据CDC报告约2.76%），与既往早产儿ASD患病率升高的研究一致。性别差异方面，男性EPT儿童pos-ASDS风险更高，与普通人群及早产人群的既往报道相符。运动/感觉障碍（包括脑瘫、视力及听力损伤）是pos-ASDS的强预测因子，这可能与感觉输入缺失影响社会认知整合有关。尽管既往研究曾提示小脑病变与社会情感能力下降相关，但本研究未发现新生儿期神经影像学异常与学龄期pos-ASDS的显著关联，可能由于常规MRI敏感性有限。此外，18-22个月时较低的认知和语言能力、较差的社会情感能力及更多行为问题，均显著预测了学龄期pos-ASDS，提示早期发育评估的重要性。

**研究结论**：极早产儿ASD筛查阳性率升高。男性性别及18-22个月时存在运动/感觉障碍是6-7岁时pos-ASDS的显著风险因素。其他风险因素包括18-22个月时较低的Bayley-III认知和语言评分及低社会情感能力。因此，早期评估认知、语言发展及社会情感能力，对于识别高危儿童并及时转诊干预至关重要。