Nature：自组装抗体药物成功靶向多种癌症受体

现代抗癌药物将抗肿瘤药物与专门靶向癌细胞的蛋白质相结合，是一种相对较新的药物类别，通常用于标准化疗无效的患者。

　　

这类药物虽然精准，但一次只能攻击癌细胞中的一种靶点。这限制了它们对含有多种靶点的肿瘤的疗效，而随着癌症进展或肿瘤对传统疗法产生耐药性，这种情况发生的可能性会越来越大。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠身上证明，可以提高这类被称为抗体药物偶联物的药物的潜在疗效。通过改造已获美国食品药品监督管理局批准的此类药物，使其能够在体内自组装并攻击多个癌细胞靶点，研究人员显著提高了这些药物的疗效。

该研究于7月15日发表在 《自然》杂志上。

“我们已经证明，当两种靶向癌症的抗体在体内结合时，它们能更有效地聚集在肿瘤部位，从而提高治疗效果。 ”华盛顿大学医学中心Patrícia M. Ribeiro Pereira博士说。

“大家对此感到非常兴奋，因为我们已经证明，并非每个治疗靶点都需要创建一个全新的药物平台，我们可以重新利用现有的抗体来改进治疗方法。”

二合一药物

近年来，抗体药物偶联物正在改变癌症治疗，自 2011 年以来，已有 15 种此类药物获批用于治疗白血病、肺癌、宫颈癌和乳腺癌等疾病。

这种药物由三种成分组成，每种成分都发挥着特定的作用。其中一种是细胞毒性药物，当其靶向正确的癌细胞时，就能杀死癌细胞。另一种是抗体蛋白，它能与癌细胞特有的受体结合，从而使药物能够特异性地作用于肿瘤组织，而不会攻击健康组织。第三种成分是一种连接分子，用于连接前两种成分。

由于每种药物只能与一种抗体结合，这些偶联物具有高度特异性，仅攻击含有相应受体的细胞。这使得它们对相对同质的肿瘤非常有效，但对细胞类型多样的复杂肿瘤的长期疗效有限。

Ribeiro Pereira和她的团队开发了一种利用点击化学技术克服这些局限性的方法。点击化学是一种能够使适应性强的连接分子与其他多种化合物发生点击反应，以模块化方式形成可互换分子结构的技术。他们创造了一种自组装药物装置，必要时可以连接第二个抗体，从而使其在肿瘤中能够结合的受体类型增加一倍。

本研究中使用的两种抗体均已获得FDA批准用于癌症治疗，并靶向控制肿瘤生长的受体。一种抗体与EGFR受体结合；另一种抗体与HER2受体结合。另一种治疗方案允许两种不同类型的HER2抗体与同一受体的不同部分结合，从而增强它们的协同作用。

在模拟胰腺癌、胃癌或乳腺癌肿瘤的小鼠模型中，这些肿瘤包含表达EGFR受体的细胞和表达HER2受体的细胞，Ribeiro Pereira的团队首先给小鼠注射了一种靶向EGFR的抗体，或者一种与HER2受体特定部分结合的抗体。这些抗体都经过基因工程改造，含有半个特殊的“点击”分子。

大约一天后，研究团队注射了第二种HER2抗体，这种抗体与HER2受体的不同部分结合，并带有药物偶联物，同时还携带互补的点击反应配体。进入体内后，两种抗体选择性地结合。根据不同的策略，HER2受体可以被有效攻击两倍，或者HER2和EGRF可以同时被靶向。这两种策略都使肿瘤遭受了抗体-药物偶联物的双重打击，从而使治疗效果远超FDA批准的药物。

这一开发的放射性标记，使研究团队能够可视化有多少药物与肿瘤细胞结合。Ribeiro Pereira及其团队发现，肿瘤细胞对修饰后的抗体-药物偶联物的吸收量远高于其来源的典型抗体-药物偶联物，这可能是因为点击化学促进了抗体在癌细胞表面的聚集，从而增强了细胞对药物的内化作用。

使用这种新型药物治疗的肿瘤显著提高了生存率：在胰腺癌模型中，高达90%的动物在治疗后存活了120天，而使用标准抗体药物偶联物治疗的动物平均存活时间不足80天。研究团队还优化了该技术，以减少药物在肝脏中的非靶向蓄积。

虽然这项研究在胰腺癌、胃癌和乳腺癌模型中测试了该药物，但Ribeiro Pereira表示，这种改良的抗体药物偶联物有望治疗多种不同类型的肿瘤，甚至可能治疗许多其他疾病，包括一些目前传统药物难以治疗的疾病。该研究中使用的连接分子仅需一到三天即可生产完成，并且由于其多功能的点击化学方法，在为个体患者开发精准药物时具有更大的灵活性。

“我们正在努力优化这种工具，帮助抗体到达通常很难治疗的肿瘤部位，例如脑瘤，”Ribeiro Pereira说。“这令人兴奋，因为药物研发过程无需从头开始——我们可以使用已经获得FDA批准的药物，这有助于更快地将更有效的疗法推向临床。同时，随着我们对治疗耐药机制了解的深入，这种方法也足够灵活，可以适应新的癌症靶点。”