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电子健康记录（EHRs）提供了丰富的纵向疾病史，但现有分析这些数据的方法通常孤立地处理疾病[1]，且很少整合种系遗传学。研究人员在此提出ALADYNOULLI，一个贝叶斯生成框架，该框架联合建模纵向EHR诊断、年龄和多基因风险，以恢复潜在的时变疾病特征和患者特
电子健康记录（EHRs）提供了丰富的纵向疾病史，但现有分析这些数据的方法通常孤立地处理疾病[1]，且很少整合种系遗传学。研究人员在此提出ALADYNOULLI，一个贝叶斯生成框架，该框架联合建模纵向EHR诊断、年龄和多基因风险，以恢复潜在的时变疾病特征和患者特异性特征载荷；该模型被表述为概率的混合而非混合的概率[2]，正确容纳了同时性和慢性疾病。应用于三个独立生物库（英国生物银行[3]、马萨诸塞州总医院布里格姆[4]和All of Us；总样本量n > 683,000），包含长达52年的随访和348种疾病，该模型恢复了21个可复制的特征，具有高的跨队列组成保留度（中位数80%），并揭示了诊断类别内的生物学亚型（Cohen's d高达4.25；95%比较的P ≤ 1 × 10-8）。特征与已确立的疾病生物学一致：家族性高胆固醇血症[5]携带者在心血管特征中富集；潜能未定的克隆性造血[6]携带者在炎症特征中富集；LDLR、TTN和BRCA2[7,8]中的罕见变异负荷与疾病特异性相符。基于特征的全基因组关联研究识别出151个全基因组显著位点，包括单性状分析遗漏的心血管关联。显式似然性使得能够通过逆概率加权来校正选择偏倚[9]，同时保留生物学信号。在疾病预测方面，ALADYNOULLI在1年和10年时间跨度上优于汇集队列方程（PCE）、PREVENT和Gail模型；疾病水平（PheCode）预测补充了编码级基础模型如Delphi-2M[10]。
**论文解读：纵向电子健康记录与遗传发现的贝叶斯框架**
**研究背景与问题**
疾病风险在个体间和整个生命过程中存在显著差异，涉及遗传易感性、环境因素和累积共病之间的复杂相互作用。理解这些动态风险模式可能改变早期检测、预防和个性化治疗策略。大规模电子健康记录（EHRs）与遗传数据的关联为在人群尺度上建模这些复杂疾病轨迹提供了前所未有的机会。然而，从这些丰富的纵向数据集中提取有意义的模式仍然具有挑战性，原因包括患者群体异质性、疾病进展的时间性质以及不同疾病之间的复杂关系。传统EHR分析孤立地处理疾病或仅考虑成对关联，忽略了多种疾病如何共同演化。最近的无监督聚类方法通常忽略时间动态、疾病内生物学变异以及遗传对进展的影响。
**研究内容与结论**
研究人员提出了ALADYNOULLI，一个生成模型，整合种系遗传数据与纵向EHRs，以识别潜在的疾病特征，建模个体特定的健康轨迹随时间的变化。该模型通过识别共享的疾病特征来捕捉跨多种疾病共有的生物学过程，从而通过信息共享实现更准确的预测，甚至对于罕见疾病也是如此。ALADYNOULLI相较于现有方法具有多项关键优势：可复制特征生成、时间建模、遗传整合、统一框架、个体特异性轨迹以及有原则的偏倚调整。应用于三个独立生物库（英国生物银行UKB n=427,239；马萨诸塞州总医院布里格姆MGB n=48,069；All of Us AoU n=208,263），涵盖长达52年随访和348种疾病，模型恢复了21个可复制的特征，这些特征在三个队列之间表现出高度一致性（中位组成保留概率0.80）。特征与已确立的疾病生物学一致：家族性高胆固醇血症（FH）携带者在心血管特征中富集（比值比1.63，P=0.017）；潜能未定的克隆性造血（CHIP）携带者在炎症特征中富集。基于特征的全基因组关联研究（GWAS）识别出151个全基因组显著位点，包括单性状分析遗漏的心血管关联；基因水平罕见变异关联研究（RVAS）识别出18个独特基因。在疾病预测方面，ALADYNOULLI在1年和10年时间跨度上均优于传统临床风险评分如PCE、PREVENT和Gail模型，且其疾病级预测补充了编码级基础模型。该模型还揭示了诊断类别内的患者异质性，例如心肌梗死、乳腺癌和重度抑郁症患者的不同亚群，这些亚群具有不同的特征载荷和多基因风险评分模式。
**重要意义**
该研究发表在《Nature》上，代表了精准医学中纵向健康建模的重大进步。ALADYNOULLI提供了一个统一框架，用于理解疾病共现、预测未来疾病事件以及发现复杂表型背后的遗传结构。它仅依赖于EHR中常规收集的诊断代码，无需专门的实验室值、生物标志物或问卷数据，从而具有广泛的临床适用性。其识别跨队列一致的疾病特征的能力支持了这些特征的临床相关性，而遗传发现则揭示了新的多效性途径。该模型在预测和患者分层方面的优势为早期检测、个性化治疗和临床试验设计提供了新工具。
**主要关键技术方法**
研究人员采用了贝叶斯生成框架，将疾病发生概率建模为多个潜在特征的加权组合（概率混合而非混合概率）。每个特征由高斯过程先验刻画其随时间的变化，个体-特征关联通过softmax变换并受遗传因素（36个多基因风险评分PRS、性别和10个遗传主成分）影响。模型使用逆概率加权（IPW）校正参与偏倚，并在三个独立生物库（UKB、MGB、AoU）中进行训练和验证。遗传分析包括全基因组关联研究（GWAS，REGENIE软件，6,418,439个变异，MAF≥0.01，INFO≥0.7）和基因水平罕见变异关联研究（RVAS，18,464个基因，Bonferroni阈值P<2.5×10
-6）。预测评估采用严格的前瞻性框架，包括留一法交叉验证和多个时间点的动态评估。
**研究结果**
**跨队列特征一致性**
ALADYNOULLI在UKB（n=427,239）、MGB（n=48,069）和AoU（n=208,263）三个独立生物库中识别出21个可复制的特征（20个疾病特征+1个低发病率特征）。这些特征在不同队列间表现出高度一致的组成保留（中位组成保留概率0.80）和年龄依赖的疾病概率轨迹。例如，缺血性心血管特征在55岁后房颤和心力衰竭概率稳步上升；恶性特征在60-75岁间转移性疾病概率急剧上升。模型还捕捉到临床预期的时间进展，如高胆固醇血症先于心肌梗死，原发性恶性肿瘤先于转移性疾病。
**疾病类别内的异质性**
个性化轨迹揭示了诊断类别内的生物学异质性。通过k-means聚类患者的时间平均特征载荷，研究人员在心肌梗死、乳腺癌和重度抑郁症中识别出不同亚群，这些亚群在特征贡献上存在显著差异（Cohen's d高达4.25，P≤1×10
-8）。例如，心肌梗死患者中，早发型（<55岁）和晚发型（≥70岁）表现出不同的心血管特征贡献峰值和上升速度。乳腺癌患者中，妇科特征（特征8）在某一亚群中显示出最强的区分度（Cohen's d=4.25）。这些亚群还表现出不同的多基因风险评分模式，表明遗传因素驱动了所观察到的异质性。
**遗传结构特征**
通过直接整合36个外部验证的PRS，模型识别出116个显著PRS-特征关联（错误发现率<0.05），最强的关联包括冠状动脉疾病PRS与心血管特征。基于特征的GWAS识别出151个全基因组显著位点，其中心血管特征（特征5）单独贡献56个先导位点。与单性状分析相比，特征5的56个注释位点中有23个未作为先导位点出现在构成性状的GWAS中（精确SNP匹配），包括IL6R、SCARB1、SMAD3等已知心血管基因。基因水平RVAS识别出18个独特基因，其中LDLR、APOB、LPA与心血管特征相关，TTN与心力衰竭/心律失常特征相关，BRCA2与感染/重症监护特征相关。三向验证（基因-疾病相关性、疾病-特征载荷和特征-基因关联）证实了这些关联的生物学合理性。
**逆概率加权**
为评估UKB参与偏倚的影响，研究人员采用逆概率加权（IPW）调整模型。在两种验证实验中（正向90%女性剔除实验和反向现实参与偏倚校正），特征-疾病关联（φ）保持稳定（相关性>0.999，平均绝对差异<0.002），表明核心生物学模式得以保留，而个体载荷（λ）适应重新加权的群体分布。这种结构分离使得在保持特征稳定性的同时进行有原则的偏倚校正成为可能。
**动态风险评估**
严格的前瞻性评估显示，ALADYNOULLI在1年预测中表现出稳健性能（ASCVD AUC 0.879，乳腺癌AUC 0.867，房颤AUC 0.801，心衰AUC 0.811）。与现有临床风险评分相比，在招募时点（UKB 2006-2010），1年预测AUC均优于PREVENT和PCE（例如ASCVD：ALADYNOULLI 0.881 vs PCE 0.678 vs PREVENT 0.653）。10年预测仍保持预测能力（ASCVD AUC 0.733）。校准分析显示预测与观测事件率高度一致（均方误差4.67×10
-7）。短期洗脱期分析（排除事件前1、3、6个月）证实预测稳健，不受反向因果驱动。
**讨论与结论**
研究人员提出ALADYNOULLI，一个用于建模动态疾病特征和个体健康轨迹的新型贝叶斯框架。该框架整合了纵向EHRs和种系遗传数据，为理解疾病共现、预测未来疾病事件以及发现复杂表型背后的遗传结构提供了统一工具。其识别出的跨队列一致疾病特征支持临床相关性，遗传发现揭示了多效性机制。时间变化的特征载荷实现了患者分组和动态风险分层。局限性包括：依赖EHR数据可能存在的偏倚（但可通过IPW校正）、未明确建模环境或生活方式因素、使用已建立的PRS可能遗漏直接作用于特征的遗传效应、线性假设可能无法捕捉复杂交互、使用年龄而非日历时间可能忽略队列效应、首次ICD编码时间与真实发病时间的滞后、以及需要进一步的功能验证。尽管如此，ALADYNOULLI通过联合捕捉时变疾病模式和遗传易感性，推进了精准医学中的纵向健康建模，实现了诊断类别内的患者亚群划分和特征水平的遗传发现。
