综述：肠道微生物群在免疫介导的神经系统疾病中调节神经炎症的作用

《The Lancet Neurology》：The role of the gut microbiome in mediating neuroinflammation in immune-based neurological disorders

　　

Claude Steriade|Nicola Segata|Deepak Saxena

美国纽约州纽约市纽约大学朗格尼健康中心格罗斯曼医学院神经科癫痫科，综合癫痫中心

摘要

肠道微生物群可通过多种机制调节神经炎症，从而影响大脑健康，这些机制包括免疫调节、产生影响神经功能的代谢物、维持肠道和血脑屏障的完整性、通过迷走神经产生的上游效应、肠道驻留淋巴细胞向大脑的迁移、胆汁酸信号传导以及内分泌活动。在脱髓鞘疾病、自身免疫性脑炎和癫痫中都观察到了肠道微生物群的变化。肠道微生物群组成的改变可能会影响神经炎症、疾病进展以及治疗效果。随着微生物组研究的进展，将这些研究结果转化为临床应用的可能性有所提高，但由于临床研究大多为相关性研究，且微生物组测序与解读十分复杂，仍存在诸多局限。目前，只有生酮饮食被临床医生常规推荐，而其他基于微生物组的干预方法仍处于研究阶段。未来，通过饮食调整、益生元、益生菌、后生元以及粪便微生物群移植等多种策略来调控肠道微生物群，有望成为改变疾病进程的疗法。

引言

神经炎症是许多神经系统疾病的核心发病机制¹，但其背后的触发因素至今仍未完全明确，而且针对神经炎症的治疗手段在临床试验中有时也未能达到预期的临床效果²。在过去十年中，由于肠道微生物群可通过调节免疫系统等方式对包括大脑在内的多个器官产生广泛影响，它逐渐受到了更多关注³。近五年来，微生物组测序技术取得了快速进展，人们能够更准确地衡量肠道微生物群对健康和炎症的影响，同时也有越来越多的努力致力于将这些研究结果转化为临床干预方案。动物和人类研究的证据表明，肠道微生物群的变化与神经精神和心理疾病的发病及进展存在显著关联，不过因果关系尚未得到证实^{3, 4}。因此，肠道微生物群是开发新型疗法的潜在靶点，尤其是在那些神经炎症在疾病发生和发展中起关键作用的疾病中。不过，在肠道微生物组相关疗法能够被有效用于常规神经科治疗以调节炎症反应并改善预后之前，还需要更多的临床研究。

在本综述中，我们探讨了疾病发展过程中肠道微生物群与神经炎症之间的关系，重点关注那些在疾病早期和晚期均存在神经炎症的疾病。具体而言，我们研究了多发性硬化症和其他脱髓鞘疾病等典型的自身免疫性神经系统疾病、自身免疫性脑炎，以及癫痫——因为神经炎症在多种癫痫发作类型的发病和进展中都起着重要作用。首先，我们定义了与肠道微生物群和神经炎症相关的关键概念，然后介绍了与本综述所讨论的神经系统疾病相关的各种肠道-大脑轴作用机制的证据。其次，我们回顾了脱髓鞘疾病、自身免疫性脑炎和癫痫中肠道微生物群变化的实验和人类研究证据，并探讨了将这些发现转化为治疗方案的可能途径。最后，我们指出了肠道微生物群和神经炎症研究中的局限性及面临的挑战，同时提出了填补现有知识空白的相关研究建议。

章节节选

肠道微生物群

人类微生物组是一个由数万亿微生物细胞构成的庞大而动态的生态系统，这些微生物包括细菌、古菌、病毒以及单细胞真核生物，它们存在于人体的不同部位，与宿主生物学有着密切的联系。这个生态系统极其复杂，不同个体的微生物组成和数量差异很大，其中包含数千种不同的微生物类群。尽管这类微生物多样性中有很大一部分并

疾病与神经炎症中肠道-大脑轴的机制

在本节中，我们将探讨肠道微生物群的变化如何影响神经炎症和大脑功能，这些内容与本综述中提到的疾病密切相关（见图2）。现代微生物组研究不仅会分析存在哪些微生物，还会同步检测微生物的基因表达、代谢物以及宿主的炎症标志物。这种所谓的多组学分析方法使得研究人员能够确定特定的微生物通路——比如短链脂肪酸（SCFAs）等

不同疾病中的肠道微生物群变化

在本节中，我们总结了关于典型自身免疫性神经系统疾病（如脱髓鞘疾病和自身免疫性脑炎）以及癫痫的现有证据——因为神经炎症在这些疾病的发病和进展中起着重要作用（见表1，附录第2–6页）——同时还介绍了实验模型中的相关关联结果。

治疗意义

微生物疗法可以通过调节肠道-大脑轴来影响大脑功能（见图3）。在所有这类疗法中，试验设计对于验证其假设的作用机制及作用时间至关重要，而生物标志物的检测则有助于解释为何会出现负面试验结果。我们总结了过去五年内针对多发性硬化症或癫痫患者开展的已完成或正在进行的研究（见表2，附录第7–12页）。目前还没有此类研究

结论与未来方向

在本综述中，我们有充分证据表明肠道微生物群会对神经炎症产生影响。我们回顾了将肠道微生物群组成与炎症反应（即细胞因子表达、炎症相关基因转录组以及炎症细胞组成）联系起来的实验证据，这些证据也体现在多项临床关联研究中（见表1，附录第2–6页）。虽然临床数据支持肠道菌群失调与脱髓鞘疾病之间存在关联，

利益冲突声明

CS获得了美国国家神经疾病和中风研究所、UCB、Xenon Pharmaceuticals、Biohaven、Rapport Therapeutics、美国癫痫协会以及癫痫研究联盟的研究资助和拨款。癫痫研究联盟还代表CS为纽约大学在为Biohaven、AbbVie、Longboard Pharmaceuticals、Marinus Pharmaceuticals、Neurocrine Biosciences、Ono Pharmaceutical、Praxis、SK Life Science、Supernus开展的工作提供薪资支持

致谢

本综述的经费来自Parekh跨学科神经病学中心和美国癫痫协会。图1、图2和图3是由BioRender.com制作的。