遗传性额颞叶痴呆的生存估计及其预测因素：一项国际回顾性队列研究

《The Lancet Neurology》：Survival estimates and their predictors in genetic frontotemporal dementia: an international, retrospective, cohort study

　　

背景：遗传性额颞叶痴呆（genetic frontotemporal dementia, gFTD）生存估计的异质性驱动因素尚不清楚。研究人员旨在了解疾病轨迹的自然史和预测因素，这对于有效护理以及治疗性临床试验（therapeutic clinical trials）的设计和疗效评估至关重要。方法：在这项国际队列研究中，研究人员使用Kaplan–Meier方法回顾性评估了GENFI队列中患者的生存估计，该队列包括位于比利时、加拿大、芬兰、法国、德国、意大利、荷兰、葡萄牙、西班牙、瑞典和英国的32个研究中心，包含携带致病性C9orf72扩增（C9orf72 expansion）或GRN（progranulin）或MAPT（microtubule-associated protein tau）基因致病性突变的参与者。生存期计算为从症状发作到死亡或删失日期的时间；所有患者的中位生存估计是主要终点。使用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）确定生存的预测因素，随后在独立队列中进行外部验证。研究人员进一步设计了结构方程模型（structural equation model）来评估预测因素之间的关系，应用了最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）方法。结果：在纳入本研究的278名GENFI队列参与者中，160名（58%）为男性，118名（42%）为女性。162名在随访期间死亡（58%），116名在2024年6月1日（选定的删失日期）仍存活（42%）。138名参与者携带C9orf72扩增，94名携带GRN突变，46名携带MAPT突变。179名参与者被诊断为行为变异型额颞叶痴呆（behavioural variant frontotemporal dementia, bvFTD），46名被诊断为原发性进行性失语（primary progressive aphasia, PPA），31名被诊断为额颞叶痴呆–肌萎缩侧索硬化症（frontotemporal dementia–amyotrophic lateral sclerosis, FTD-ALS）。22名参与者有其他诊断。所有遗传性额颞叶痴呆患者的中位生存估计为6.94年（95% CI 6.59–7.80）从症状发作起。GRN突变患者的中位生存估计为6.63年（6.08–7.98），C9orf72扩增患者为7.04年（6.45–8.77），MAPT突变患者为8.56年（7.06–13.50）。发病年龄较大、从发病到纳入GENFI研究的病程较短、临床表型（即FTD-ALS）、首发症状领域（即运动或语言发作）以及居住地理区域（即中欧和南欧）与较差预后相关。遗传组不直接影生存估计；其效应通过发病年龄和临床表型介导。研究人员计算了一个遗传性额颞叶痴呆生存风险指数（genetic frontotemporal dementia survival risk index, GENFI-SI），可用于个体患者水平。解释：研究结果强调，在评估遗传性额颞叶痴呆预后时，除了认知和行为症状外，还应考虑运动障碍。个体风险评分可能有助于未来治疗试验中的患者分层，尽管需要进一步改进和前瞻性验证。

额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）是一组高度临床异质性的神经退行性疾病，其特征为人格、行为、语言或运动功能的改变。由于遗传性额颞叶痴呆（genetic frontotemporal dementia, gFTD）的生存估计异质性驱动因素未知，且个体死亡年龄与家族平均死亡年龄之间仅存在微弱关联，临床实用性有限，因此理解疾病轨迹的自然史和生存预测因素对于有效护理和管理至关重要。此外，针对不同遗传性FTD形式的治疗性临床试验（therapeutic clinical trials）正在开发中，亟需生存估计及其预测因素的知识以用于患者分层和疗效评估。研究人员利用GENFI（GENetic Frontotemporal dementia Initiative）队列——一个纳入32个国际研究中心、包含携带C9orf72扩增（C9orf72 expansion）或GRN（progranulin）或MAPT（microtubule-associated protein tau）基因致病性突变参与者的最大型自然史研究——开展了一项国际回顾性队列研究。研究共纳入278名有症状的gFTD患者，通过Kaplan–Meier方法评估中位生存期，使用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）识别生存预测因素，并设计结构方程模型（structural equation model）结合最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）方法探索预测因素之间的关系。研究得出中位生存估计为6.94年（95% CI 6.59–7.80），并发现发病年龄、病程、临床表型、首发症状领域和地理区域是显著预测因素；遗传组不直接影生存，而是通过发病年龄和临床表型介导。研究人员还建立了遗传性额颞叶痴呆生存风险指数（genetic frontotemporal dementia survival risk index, GENFI-SI），在独立队列中经外部验证显示良好准确性。该研究首次系统揭示了gFTD生存预测因素间的间接关系，强调运动障碍在预后评估中的重要性，个体风险评分有助于未来临床试验分层。论文发表在《The Lancet Neurology》。

关键技术方法概述：研究采用GENFI队列（样本来源：比利时、加拿大、芬兰、法国、德国、意大利、荷兰、葡萄牙、西班牙、瑞典、英国共32个研究中心），回顾性收集生存数据。主要方法包括：Kaplan–Meier法估计中位生存期；Cox比例风险模型识别预测因素（单因素分析）；结构方程模型（structural equation model）基于有向无环图（directed acyclic graph, DAG）探索变量间直接和间接效应，并采用LASSO（最小绝对收缩和选择算子）进行变量选择；最后通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）分析评估GENFI-SI（遗传性额颞叶痴呆生存风险指数）的预测效度，并在独立意大利和芬兰队列中进行外部验证。

研究结果

**参与者的人口学和临床特征**
通过描述性统计，研究人员发现278名参与者中，58%为男性，42%为女性；138人携带C9orf72扩增，94人携带GRN突变，46人携带MAPT突变。临床表型以行为变异型额颞叶痴呆（behavioural variant frontotemporal dementia, bvFTD）为主（179人），其次为原发性进行性失语（primary progressive aphasia, PPA，46人）和额颞叶痴呆–肌萎缩侧索硬化症（frontotemporal dementia–amyotrophic lateral sclerosis, FTD-ALS，31人）。不同遗传组在发病年龄、病程、性别、临床表型、地理区域等方面存在显著差异（p<0.05）。

**各遗传组的中位生存期**
Kaplan–Meier分析显示，所有gFTD患者的中位生存估计为6.94年（95% CI 6.59–7.80）。GRN突变组为6.63年（6.08–7.98），C9orf72扩增组为7.04年（6.45–8.77），MAPT突变组为8.56年（7.06–13.50）。单因素Cox模型表明，与GRN相比，C9orf72扩增的死亡风险比（hazard ratio, HR）为1.43（95% CI 1.01–2.01，p=0.042），MAPT突变相比C9orf72的HR为0.63（0.40–1.02，p=0.058），提示MAPT突变组预后相对较好。

**生存预测因素的单因素分析**
Cox比例风险模型显示，以下因素与较差预后显著相关：发病年龄每增加5岁（HR 1.31，95% CI 1.19–1.45，p<0.0001）；病程较短（HR 0.76，0.71–0.81，p<0.0001）；临床表型为FTD-ALS（与bvFTD相比，HR 0.17，0.08–0.37，p<0.0001）；首发症状为语言（与行为相比，HR 2.09，1.38–2.16，p=0.001）或运动（HR 4.15，2.53–6.81，p<0.0001）；居住于中欧（与北欧相比，HR 2.24，1.47–3.41，p<0.0001）或南欧（HR 1.86，1.23–2.83，p<0.0001）。性别、教育、吸烟、脑血管疾病等无显著影响。

**结构方程模型揭示的间接效应**
通过有向无环图（DAG）引导的结构方程模型，研究人员发现遗传组并不直接影生存（β=0），而是通过发病年龄、临床表型和首发症状领域间接产生效应。具体地，遗传组对生存的间接效应总和为0.106，其中通过发病年龄的间接效应为0.066，通过临床表型为0.030，通过首发症状领域经临床表型为0.010。地理区域直接影遗传组，但无直接影生存。

**遗传性额颞叶痴呆生存风险指数（GENFI-SI）的建立与验证**
研究人员基于LASSO Cox回归的加权系数，为每位患者计算GENFI-SI得分（范围–1.5至+2.5），得分越高表示死亡风险越大。在GENFI队列中，5年生存预测的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）为0.90（95% CI 0.85–0.94），C统计量（overall AUC）为0.86（0.81–0.91）。以0.22为截断值，高得分组（>0.22）的死亡风险是低得分组的5.08倍（95% CI 3.60–7.17）。外部验证队列（意大利和芬兰，n=167）中，5年AUC为0.82（0.72–0.89），C统计量为0.80（0.72–0.87），高得分组死亡风险比为2.56（1.66–3.93）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究是首个大规模、系统比较三种主要遗传性FTD（C9orf72、GRN、MAPT）生存率的研究，揭示了遗传组通过发病年龄和临床表型间接影生存的机制。中位生存期较短（6.94年）可能与遗传性病例预后更差有关，与既往研究一致。MAPT突变患者生存期最长，可能与其发病年龄更年轻有关。FTD-ALS和运动症状首发患者的生存期显著缩短，强调了运动障碍在预后评估中的重要性。地理区域的差异通过遗传组分布间接影生存，而非独立预测因素。研究建立的GENFI-SI指数在内部和外部验证中均表现良好，可用于个体化预测5年和10年生存。但研究存在选择偏倚、症状发作评估方法差异、地理分组局限、未纳入生物标志物（如神经丝轻链NfL）和疾病修饰因素（如TMEM106B变异）等局限。未来需在前瞻性队列中进一步验证和完善该模型。

研究结论翻译：研究结果强调，在评估遗传性额颞叶痴呆预后时，除了认知和行为症状外，还应考虑运动障碍。个体风险评分可能有助于未来治疗试验中的患者分层，尽管需要进一步改进和前瞻性验证。