《The Lancet Neurology》：Parkinson's disease genetics across diverse ancestries: an observational genetic study of causal and risk variants with translational implications
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背景：帕金森病的遗传结构在不同祖先间差异很大，然而以往大多数遗传研究主要聚焦于欧洲血统个体。研究人员旨在表征已确立的帕金森病因果变异以及具有临床意义的风险相关变异（即，涉及正在进行的临床试验所靶向通路的基因中的变异）在不同祖先人群中的分布。方法：研究人员进行了
背景：帕金森病的遗传结构在不同祖先间差异很大，然而以往大多数遗传研究主要聚焦于欧洲血统个体。研究人员旨在表征已确立的帕金森病因果变异以及具有临床意义的风险相关变异（即，涉及正在进行的临床试验所靶向通路的基因中的变异）在不同祖先人群中的分布。方法：研究人员进行了一项多祖先、观察性、横断面遗传学研究，使用了来自全球帕金森遗传学计划（GP2）第11次发布（2025年12月发布）的回顾性数据。该研究调查了已确立的帕金森病及帕金森综合征相关基因中的因果和风险变异，包括拷贝数变异，遵循运动障碍学会（MDS）遗传运动障碍命名工作组建议的基因，包括*GBA1*、*LRRK2*、*SNCA*、*VPS35*、*RAB32*、*PINK1*、*PRKN*、*PARK7*、*ATP13A2*、*DCTN1*、*DNAJC6*、*FBXO7*、*JAM2*、*RAB39B*、*SLC20A2*、*SYNJ1*、*VPS13C*和*WDR45*。帕金森病患者基于既定临床标准（包括帕金森英国脑库或MDS诊断标准或两者）诊断，健康对照参与者定义为无神经退行性疾病证据且与帕金森病患者无亲属关系的个体。研究人员分析了来自11个遗传推断祖先（非洲、非洲混血、阿什肯纳兹犹太、拉丁美洲及美洲原住民、中亚、复杂混血、东亚、欧洲、芬兰、中东和南亚）的99,783名个体（包括58,559名帕金森病患者和41,224名对照）的全基因组和全外显子组测序及阵列基因分型数据，祖先推断采用基于参考人群的方法。研究人员计算了所有研究变异在帕金森病患者和对照中的等位基因频率，包括总体和按祖先分层的结果。结果：约29%的个体（99,783中的29,001名；58,559名帕金森病患者中的15,443名[26.4%]和41,224名对照中的13,558名[32.9%]）来自代表性不足人群（即非欧洲和非阿什肯纳兹犹太血统）。研究人员的结果表明，在帕金森病相关基因中，既存在跨祖先共享的遗传贡献因素，也存在祖先特异性变异频率和变异谱的差异。总体而言，58,559名帕金森病患者中有1,217名（2.1%）携带因果变异，不同祖先间差异显著，从2,844名非洲个体中的10名（0.4%）到2,343名阿什肯纳兹犹太血统个体中的251名（10.7%）。在58,559名帕金森病患者中，有6,893名（11.8%）鉴定出*GBA1*和*LRRK2*的风险变异，而在41,224名对照中为3,578名（8.7%）。*GBA1*风险变异总体频率最高，并在所有祖先中均被鉴定出，但变异频率和谱系在不同祖先间差异显著，从东亚祖先组4,773名中的195名（4.1%）到非洲祖先组2,844名中的1,505名（52.9%）。类似地，*LRRK2*因果和风险变异表现出祖先特异性富集，因果变异频率最高的是阿什肯纳兹犹太祖先组（2,343名中的250名[10.7%]）和中东祖先组（1,347名中的59名[4.4%]），而风险变异则在东亚祖先组中富集（4,773名中的601名[12.6%]）。在所有祖先中均鉴定出携带*PRKN*双等位基因因果变异（通常包括缺失和重复）的携带者，除阿什肯纳兹犹太外；频率最高的是中东祖先组（1,347名中的17名[1.3%]），其他所有祖先频率均低于1%。解读：这项大规模、多祖先遗传学研究为帕金森病的人群特异性遗传结构提供了关键见解。尽管针对*GBA1*和*LRRK2*变异携带者的临床试验主要在欧洲和美国进行，但增加帕金森病研究中的祖先多样性对于提高诊断准确性、增强跨人群疾病机制理解以及确保新兴遗传知情疗法的公平应用和可及性至关重要。资助：通过全球帕金森遗传学计划（GP2）获得的帕金森科学联盟（ASAP）资助。
**帕金森病基因多样性的跨祖先研究：一项观察性遗传学分析及其转化意义**
**研究背景与科学问题**
帕金森病（Parkinson's disease, PD）的遗传学机制已深刻改变了对其发病机制的认识。遗传因素显著影响PD的风险与进展，包括罕见的高外显率变异和常见的中等效应变异。全基因组关联研究（GWAS）已识别出超过130个独立风险位点，且已有超过15个基因被证实与单基因型PD及帕金森综合征相关。然而，PD遗传学研究存在一个关键空白：祖先多样性严重不足。尽管全球范围内均存在遗传性PD病例，但迄今约75%的PD遗传学研究仅关注欧洲血统个体。针对不同人群的研究对于揭示疾病独特的遗传贡献、改进诊断、风险评估和遗传咨询至关重要。尤其重要的是，当前基于遗传发现的临床试验（如靶向葡萄糖脑苷脂酶或LRRK2激酶，分别由PD相关基因*GBA1*和*LRRK2*编码）同样缺乏祖先多样性。这种多样性缺失可能限制新兴疗法的广泛适用性，因为尚不清楚现有遗传靶点是否在所有祖先中相关，或是否存在人群特异性变异。
为填补这一空白，全球帕金森遗传学计划（GP2）应运而生，致力于系统研究跨祖先人群中PD和帕金森综合征的遗传基础。既往在不同人群中的研究已发现一些祖先特异性富集变异，如东亚人群中的*LRRK2* p.R1067Q和哥伦比亚人群中的*GBA1* p.K198E。这些发现凸显了开展大规模、系统性、多祖先遗传学研究的需求。本研究旨在全面描述因果变异和风险变异在不同祖先人群中的携带者频率、祖先特异性存在及谱系特征，并评估其对遗传筛查和遗传知情治疗的转化意义。该论文发表于《The Lancet Neurology》。
**主要关键技术方法**
本研究基于GP2第11次发布数据（截至2025年12月1日），分析了来自129个研究中心、144个不同队列的99,783名个体（58,559例PD患者，41,224名健康对照）。研究采用短读长全基因组测序（WGS）、临床全外显子组测序（CES）及Illumina NeuroBooster Array基因分型技术。遗传祖先通过GenoTools软件推断，参考1000 Genomes Project、Human Genome Diversity Project及阿什肯纳兹参考面板，将样本划分为11个遗传推断祖先类别：非洲混血、非洲、阿什肯纳兹犹太、拉丁美洲及美洲原住民、复杂混血、中亚、东亚、欧洲、芬兰、中东和南亚。研究人员遵循运动障碍学会（MDS）遗传运动障碍命名工作组建议，重点关注18个已确立的PD及帕金森综合征相关基因（包括*GBA1*、*LRRK2*、*SNCA*、*VPS35*、*RAB32*、*PINK1*、*PRKN*等）中的因果（致病或可能致病）变异和选择性风险相关变异，并对*SNCA*和*PRKN*进行拷贝数变异（CNV）分析。
**研究结果**
**1. 总体遗传发现与祖先差异**
在所有祖先中，58,559例PD患者中有1,217例（2.1%）携带因果变异，而41,224名对照中为108例（0.3%）；风险变异在PD患者中占6,893例（11.8%），对照中占3,578例（8.7%）。因果变异携带率跨祖先差异显著，从非洲人群的0.4%（2,844例中的10例）到阿什肯纳兹犹太人群的10.7%（2,343例中的251例）。研究还发现，有1,182例（2.0%）PD患者携带隐性基因的单杂合因果变异，其中*PRKN*最为常见（n=1,064）。
**2. *GBA1*风险变异的全球分布与祖先特异性谱系**
*GBA1*风险变异在所有祖先中均被鉴定，且总体频率最高，但谱系差异显著。在非洲和非洲混血人群中，最常见的内含子风险变异rs3115534-G驱动了绝大多数携带（非洲PD患者中占比52.9%，2,844例中的1,505例）；阿什肯纳兹犹太人群中以p.N409S为主；欧洲、芬兰及中亚人群中p.E365K和p.T408M更为常见；东亚人群谱系广泛，p.L483P相对突出；南亚人群中p.L483R为新发现的重复变异。*GBA1*变异携带者的发病年龄在多个祖先人群中均显著早于特发性PD（差异3–8年）。
**3. *LRRK2*变异的祖先特异性富集谱**
*LRRK2*因果和风险变异同样具有祖先特异性。p.G2019S在多个祖先中检出，频率最高的是阿什肯纳兹犹太（10.7%）和中东（4.4%）人群，欧洲人群中谱系更广（包括p.R1441C、p.R1441G、p.L1795F等）。相反，p.G2019S在亚洲人群中基本缺如，东亚人群以风险变异p.R1628P和p.G2385R为主（12.6%），并首次在非洲人群中记录到因果变异携带者。*LRRK2*变异携带者的发病年龄在某些祖先中比特发性PD早1–3年。
**4. 其他基因的跨祖先发现**
*SNCA*变异总体罕见，但多祖先均有检出，重复变异较错义变异常见。*VPS35* p.D620N和*RAB32* p.S71R等常染色体显性变异罕见，其中*VPS35*在欧洲与亚洲（东亚、南亚）人群中均有发现，且亚洲频率较高。隐性基因方面，*PRKN*是几乎所有祖先中最常见的隐性PD原因，中东人群频率最高（1.3%）；*PINK1*变异在东亚、中东和南亚人群中呈现广泛分布，东亚所有携带者均携带p.L347P。
**结果总结**
本研究通过分析约10万例跨祖先样本，系统描绘了PD遗传因果与风险的共享模式和祖先特异性模式。*GBA1*是全球范围内最相关的风险基因，其靶向治疗具有跨祖先适用性；*LRRK2*变异谱的祖先差异提示临床试验需考虑变异功能差异（如激酶活性改变）；*PRKN*及相关通路的全球相关性得到强调。祖先特异性变异（如非洲人群的rs3115534-G、东亚的p.L347P）若仅在欧洲人群中研究则无法发现。
**讨论与结论**
本研究的发现强调，将PD遗传学研究扩展到欧洲血统之外具有重要的临床和转化意义。祖先知情的遗传研究可提高诊断准确性、变异解读和基因型-表型关联，直接影响预后和遗传咨询。当前遗传分层临床试验主要招募欧洲或阿什肯纳兹犹太血统参与者，试验点集中于欧洲和北美，引发了对公平性、普适性和全球临床影响的担忧。研究人员认为，本工作与正在进行的跨祖先GWAS研究互补，重点聚焦于已确立的因果变异及参与临床试验靶向通路的风险相关基因。
研究也存在局限性：聚焦于已知PD基因（主要源于欧洲人群），可能对非欧洲群体变异解读产生偏倚；部分人群样本量较小；重复变异检测受限于未配相数据；遗传推断的祖先类别仍存在异质性。尽管如此，本研究代表了迄今最大规模的PD遗传谱系全球评估，为未来深入的祖先特异性分析和遗传知情治疗开发提供了坚实基础。
**结论翻译**：总之，本研究代表了帕金森病遗传谱系的最大规模全球评估，提供了关于帕金森病人群特异性遗传结构的关键见解，并强调了必须将帕金森病遗传学研究扩展到欧洲血统以外的迫切需求。祖先知情的分析可提高诊断精准度和风险解读，对于确保公平获得遗传分层临床试验和新兴精准疗法至关重要。填补当前数据多样性和全球遗传代表性的空白并非可有可无，而是将遗传发现转化为全球范围内有效且包容的帕金森病遗传知情治疗的基础。
