《Frontiers in Endocrinology》：Reduced heart rate variability predicts incident diabetic polyneuropathy
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目的: 确定心血管自主神经病变(CAN)和心率变异性(HRV)降低是否能预测糖尿病(DM)患者远端对称性多发性神经病变(DSPN)的发生。方法: 共288例DM患者（平均年龄58.1±13.4岁，41.3%为女性，78.5%为2型糖尿病）在基线时接受了使用心血
目的: 确定心血管自主神经病变(CAN)和心率变异性(HRV)降低是否能预测糖尿病(DM)患者远端对称性多发性神经病变(DSPN)的发生。方法: 共288例DM患者（平均年龄58.1±13.4岁，41.3%为女性，78.5%为2型糖尿病）在基线时接受了使用心血管自主神经反射试验和HRV指标（CVRR、rMSSD、高频和低频功率）的CAN评估。DSPN采用三种定义进行表征：(i)基于症状和体征的临床标准，(ii)源自定量感觉测试的感觉丧失表型，以及(iii)需要异常神经传导加上症状或体征的多伦多共识定义。研究人员对基线时无DSPN的194名参与者进行了3.0±1.3年的随访，以评估新发DSPN。结果: 基线时，CAN患病率为16.3%，低HRV指标出现在18.6%–40.2%的参与者中。对于定义(i)、(ii)和(iii)，DSPN患病率分别为27.7%、17.6%和20.8%。横断面分析中，CAN和HRV降低与DSPN相关（未调整ORs 1.8–4.0），这些关联在调整后基本持续存在。新发DSPN的发生率分别为每100人年8.4、5.7和3.3例。基线CAN独立预测新发DSPN（调整后HRs分别为6.20、3.30和7.33，取决于定义）。较低rMSSD、HF功率和LF功率根据定义(i)和(iii)预测新发DSPN，而降低的CVRR根据标准(ii)预测DSPN。结论: 已确立的CAN是未来DSPN的强预测因子。降低的HRV为识别神经病变高风险个体提供了一个实用、易获取的替代标志物。
**研究背景与问题**
糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）是1型和2型糖尿病（DM）常见的微血管并发症，影响高达半数糖尿病患者，其导致的保护性感觉缺失是糖尿病足并发症（包括慢性溃疡和截肢）的主要原因，对患者活动能力、生活质量和总体预后有重大影响。由于尚无特异性疗法可逆转DSPN，早期识别高风险个体至关重要。然而，常用的筛查工具对早期或临床前病变缺乏足够敏感性，而更精确的方法（如电生理学和定量感觉测试（QST））通常仅限于专业或研究机构使用。这凸显了对能够在临床明显神经病变发生前识别高风险个体的补充方法的需求。心血管自主神经病变（CAN）是糖尿病神经病变的另一表现，但与DSPN的关系主要基于横断面研究，关于CAN能否先于并预测DSPN的发生尚不清楚。心率变异性（HRV）降低与CAN重叠紧密，但将HRV与DSPN联系起来的证据仅限于小规模、横断面研究。因此，本研究旨在评估CAN的存在是否与DSPN风险增加相关（包括横断面和前瞻性），并确定HRV指标是否能作为CAN评估的实用替代指标，用于DSPN风险分层。该论文发表在《Frontiers in Endocrinology》。
**主要技术方法**
本研究基于海德堡糖尿病与并发症研究（HEIST-DiC）队列，是一项前瞻性队列研究。研究人员应用（1）心血管自主神经反射试验（CARTs）和心率变异性（HRV）分析评估基线自主神经功能，其中HRV分析包括时域指标（R-R间期变异系数（CVRR）、连续差值的均方根（rMSSD））和频域指标（低频（LF，0.04–0.15Hz）功率、高频（HF，0.15–0.50 Hz）功率）；（2）采用三种互补定义诊断DSPN：基于神经病变症状评分（NSS）和神经病变残疾评分（NDS）的临床标准、基于定量感觉测试（QST）的感觉丧失（SL）表型、以及基于神经传导研究和症状/体征的多伦多共识定义；（3）通过二元逻辑回归分析横断面关联，使用Cox比例风险模型分析纵向关联，并校正年龄、性别、体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、β受体阻滞剂使用、尿白蛋白肌酐比（ACR）、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）和估算肾小球滤过率（eGFR）。
**研究结果**
论文以“Characteristics of the studied population”、“Relationship of HRV with CAN”、“Risk factors for CAN, low HRV and DSPN”、“Cross sectional association between CAN/HRV and DSPN”、“Longitudinal analysis”为小标题报告结果，具体如下：
- **Characteristics of the studied population**: 在288例糖尿病患者中，CAN患病率为16.3%。与无CAN者相比，CAN患者具有更高的BMI（31.6 vs. 29.4 kg/m2）和HbA1c（7.8% vs. 7.2%），且HRV指标均更低。
- **Relationship of HRV with CAN**: 通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定了预测CAN的各HRV指标最优截断值范围。逻辑回归分析显示，处于这些范围内的值能独立预测基线CAN。
- **Risk factors for CAN, low HRV and DSPN**: 多变量回归分析发现，较差的血糖控制（高HbA1c）与CAN和HRV降低普遍相关。肥胖指标（如BMI、WHR）也与CAN和HRV降低有关。年龄增长、尿白蛋白排泄增高、男性性别和较长糖尿病病程同样是风险因素。年龄增长和较高的尿白蛋白排泄持续预测不同定义下的DSPN。
- **Cross sectional association between CAN/HRV and DSPN**: 在所有三种DSPN定义下，CAN与DSPN的患病率均独立相关。低HRV也与DSPN存在一致的横断面关联，在未校正模型中，低HRV使DSPN风险增加约1.8至4倍（ORs 1.8–4.0），在校正模型中风险增加约1.5至3倍。
- **Longitudinal analysis**: 在中位3.0±1.3年随访期间，新发DSPN的发病率在三种定义下分别为每100人年8.4、5.7和3.3例。基线CAN是所有三种定义下未来DSPN的强且独立预测因子，校正后风险比（HRs）分别为6.20、3.30和7.33。较低的rMSSD、HF功率和LF功率根据定义(i)和(iii)独立预测新发DSPN，而基线CVRR降低则根据定义(ii)预测未来DSPN。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究证实了已确立的CAN不仅是DSPN的强预测因子，而且HRV降低是识别高风险DSPN个体的实用替代标志物。研究结果支持在临床实践中更广泛地采用自主神经评估，以改善DSPN的风险分层。结论部分翻译如下：
结论：这项研究表明，已确立的CAN是未来DSPN的独立预测因子，并强调了降低的HRV作为识别神经病变高风险个体的一种实用替代标志物。这些发现支持更广泛地实施自主神经评估，以改善临床实践中DSPN的风险分层。
