《Frontiers in Immunology》：Perspectives on chronic granulomatous disease: results of a clinician survey
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背景：慢性肉芽肿病（CGD）是一种原发性免疫缺陷，其特征为中性粒细胞氧化爆发不足。症状包括影响肺、淋巴结、肝、骨、软组织及其他器官的感染和炎症表现。X连锁CGD（XL-CGD）患者与常染色体隐性遗传CGD（AR-CGD）患者的诊断和治疗方法可能因诊断年龄及症状
背景：慢性肉芽肿病（CGD）是一种原发性免疫缺陷，其特征为中性粒细胞氧化爆发不足。症状包括影响肺、淋巴结、肝、骨、软组织及其他器官的感染和炎症表现。X连锁CGD（XL-CGD）患者与常染色体隐性遗传CGD（AR-CGD）患者的诊断和治疗方法可能因诊断年龄及症状类型和严重程度而异。XL-CGD女性携带者也可能出现CGD症状，需要个体化治疗和长期监测，但针对该人群的管理策略缺乏共识。本研究旨在评估美国临床医生对CGD患者当前诊断、治疗和监测实践的看法，包括不同CGD亚型间的处理差异。方法：一项包含25个问题的调查被分发至各学科具有CGD诊疗经验的临床医生。问题涉及临床医生对CGD诊断的整体方法、CGD诊疗障碍、首选治疗方案及影响治疗决策的因素。在相关情况下，结果按性别分层，以显示男性XL-CGD患者、AR-CGD患者及有症状的XL-CGD女性携带者在临床处理上的差异。结果：临床医生将CGD相关病原体的存在列为最常导致CGD识别的因素，其重要性超过轻度或重度感染、非感染性表现及家族史。专科转诊仅在有时或很少情况下导致CGD诊断。感染严重程度被列为影响所有CGD亚型治疗推荐的首要因素，但实际报告的治疗决策在男性XL-CGD患者与AR-CGD患者及有症状的XL-CGD女性携带者之间存在显著差异。结论：本调查是首个聚焦美国临床医生对当前CGD诊疗实践（包括有症状的XL-CGD女性携带者管理）认知的多学科调查。结果强调了在CGD诊断和治疗实践中需要更多基于证据的临床共识，尤其针对有症状的XL-CGD女性携带者，并提示需提高专科临床医生对CGD的临床怀疑以增加及时诊断的重要性。
**慢性肉芽肿病临床实践观点：一项美国临床医生调查的解读**
**研究背景与问题**
慢性肉芽肿病（CGD）是一种罕见的原发性免疫缺陷，由编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase）亚基的6个基因之一缺陷引起，导致中性粒细胞氧化爆发不足，使患者易发生细菌或真菌感染（常见于肺、淋巴结、肝、骨、软组织），并出现非感染性炎症表现（如胃肠道、皮肤等）。CGD分为X连锁（XL-CGD）和常染色体隐性遗传（AR-CGD）两种主要亚型，其中XL-CGD约占美国病例的三分之二，男性患者通常更早发病且病情更重；AR-CGD则因起病较晚、表型较轻而更难识别。此外，XL-CGD女性携带者因X染色体失活偏移可表现为无症状或有症状，后者可能出现盘状红斑狼疮、口腔溃疡、炎症性肠病等自身免疫或炎症表现，并易感CGD相关感染。尽管二氢罗丹明（DHR）测定是诊断金标准，但CGD诊断仍面临挑战：症状异质性、专科医生对疾病认知不足导致误诊或延迟诊断。目前美国和欧洲均缺乏基于证据的CGD管理指南，临床决策依赖于文献和医生经验，且社会心理因素（如心理健康、医疗可及性、用药依从性、健康社会决定因素SDOH）进一步影响治疗。为此，本研究通过调查美国临床医生对CGD诊断、治疗和监测的现有实践看法，旨在识别亚型间处理差异和潜在认知不一致领域，为优化诊疗提供依据。相关论文发表在《Frontiers in Immunology》。
**主要关键技术与方法**
本研究采用横断面调查设计，通过目的性抽样纳入>350名具有CGD诊疗经验的美国临床医生（包括儿科和成人免疫学家、感染病专家、移植医师等），最终43人完成调查，36份数据纳入分析。调查工具为自行开发的25项问卷，包含多项选择、排序和矩阵式问题，内容涵盖CGD诊断因素、治疗决策（针对男性XL-CGD、AR-CGD及有症状XL-CGD女性携带者）、监测实践及诊疗障碍。样本来源包括作者对相关医疗专业人员的认知及研究赞助商协助识别，仅纳入美国执业医生以控制地理变异。数据分析采用描述性统计、Friedman秩和检验和Wilcoxon秩和检验，不完整问卷仍纳入分析。
**研究结果**
**3.1 样本人口学特征**
36名受访者中27人提供人口学信息：59%为过敏/免疫学专科，22%为感染病，11%为血液/肿瘤，7%为其他；44%有≥21年经验；63%同时诊治成人和儿童患者；多数医生对每种亚型（男性XL-CGD、AR-CGD、有症状女性携带者、无症状女性携带者）的接诊量<10例。
**3.2 CGD识别**
CGD相关病原体（如金黄色葡萄球菌、粘质沙雷菌等）是导致诊断的最常见因素（92%医生认为“几乎总是”或“经常”），显著高于门诊处理的轻度感染（P<0.0001）和非感染性表现（P=0.003）。重度感染和家族史分别位列第二、三位。专科转诊仅偶尔或很少导致CGD诊断，但社区过敏/免疫学-感染病专科转诊比风湿科、皮肤科或初级保健医生更可能确诊（P<0.05）。约81%医生强烈同意对怀疑CGD且低%DHR+者进行基因检测，78%支持对男性XL-CGD患者的男性亲属进行筛查，67%支持对所有女性亲属筛查。诊断障碍中，约75%医生认为医疗提供者对CGD体征/症状的延迟识别或转诊医生缺乏认知是首要障碍。
**3.3 CGD表现**
在男性XL-CGD患者中，中性粒细胞功能缺失被列为最常见特征；在AR-CGD患者中，重度感染最常见；在有症状XL-CGD女性携带者中，非感染性炎症表现最常见（显著高于中性粒细胞功能缺失、重度感染、CGD相关病原体及%DHR+<20%，P<0.05）。肺和淋巴结是最常见的感染部位（88%医生选择）。
**3.4 CGD监测实践**
97%医生对男性XL-CGD和AR-CGD患者至少每年一次门诊随访，68%对有症状女性携带者进行年度随访。对无症状携带者（低%DHR+）的随访频率高于正常功能携带者，但低于男性XL-CGD患者（P<0.0001）。%DHR+监测在男性XL-CGD和AR-CGD患者中主要在诊断时进行（77%和68%），而在有症状和无症状女性携带者中监测频率可变（数月到数年或根据症状）。
**3.5 影响CGD治疗推荐的因素**
感染严重程度是所有亚型中最影响治疗推荐的首要因素。约46%医生将造血干细胞移植（HSCT）供体可及性列为男性XL-CGD患者的前三位考虑因素。%DHR+结果在有症状女性携带者中占主导地位（57%医生将其列为前三位）。家族史未被选为任何亚型的首要考虑因素。
**3.6 CGD治疗推荐**
抗生素和抗真菌预防、避免环境触发因素、专科转诊是所有亚型最常推荐的治疗。男性XL-CGD和AR-CGD患者中，抗生素和抗真菌预防同等最常推荐；有症状女性携带者中，抗生素预防和专科转诊（针对非感染性表现）同等最常推荐。约48%医生强烈支持更新CGD管理指南。
- **预防性治疗**：男性XL-CGD和AR-CGD患者中，96%和89%医生“几乎总是”或“经常”推荐抗生素和抗真菌预防，显著高于有症状女性携带者（P<0.0001）。干扰素γ-1b在男性XL-CGD和AR-CGD患者中分别有75%和61%医生推荐，但仅7%对有症状女性携带者推荐。无治疗观察在男性XL-CGD和AR-CGD患者中几乎不被推荐（89%和82%从不），而有症状女性携带者中18%被推荐。
- **肉芽肿治疗**：57%医生对男性XL-CGD患者“几乎总是”或“经常”推荐治疗肉芽肿，但仅50%对AR-CGD和57%对有症状女性携带者如此。
- **环境触发因素避免**：89%和82%医生分别对男性XL-CGD和AR-CGD患者推荐，但仅43%对有症状女性携带者推荐。
- **非感染性表现专科转诊**：89%和82%医生对男性XL-CGD和AR-CGD患者推荐，但仅46%对有症状女性携带者推荐。
- **HSCT**：64%和57%医生对男性XL-CGD和AR-CGD患者“几乎总是”或“经常”推荐，但仅4%对有症状女性携带者推荐。男性XL-CGD vs 有症状女性携带者的推荐差异显著（P=0.008）。
- **试验性治疗**：68%和57%医生对男性XL-CGD和AR-CGD患者“有时”或“很少”推荐基因治疗等，而61%对有症状女性携带者从不推荐。
**3.7 关于AR-CGD和女性携带者的概念性陈述**
所有医生同意AR-CGD患者需要感染预防；94%认为对AR-CGD识别不足会延迟诊断和治疗。约90%医生同意或强烈同意：常规询问XL-CGD女性携带者CGD相关症状、认为其有随时间发展症状的风险、建议无症状携带者随访。56%强烈同意有症状携带者可能需要预防性治疗（抗生素、抗真菌、干扰素γ-1b）。
**3.8 CGD诊疗障碍**
超过50%医生将合并症治疗（61%）和CGD治疗依从性差（58%）列为首要管理障碍，其次是保险覆盖/自付费用（45%）、专科医生可及性差（42%）、多学科协调困难（39%）。SDOH因素中，社会经济地位、医疗可及性、财务状况、交通可及性、健康素养被认为对有效治疗有强烈影响（均>60%）。约三分之二医生常规评估SDOH障碍，56%有社会工作者支持，52%评估心理健康并转诊。
**讨论与结论**
本研究首次在美国多学科临床医生中调查CGD诊疗实践认知。结果显示：专科转诊导致CGD诊断的频率较低，提示需加强跨学科教育以提高对非感染性表现（如炎症性肠病、皮肤表现）的警惕。CGD相关病原体是识别诊断的关键，感染因素在男性XL-CGD和AR-CGD中占主导，而非感染性炎症在有症状女性携带者中最为突出。%DHR+监测在该群体中需动态进行，因失活偏移可能随时间变化。治疗决策方面，男性XL-CGD和AR-CGD的处理较为一致，而有症状女性携带者的管理存在显著异质性：尽管多数医生承认其需要预防性治疗，但实际推荐率较低（如干扰素γ-1b仅7%推荐），且HSCT和试验性治疗极少被推荐。这反映了该亚型临床指南的缺乏，呼吁未来专家共识。此外，心理健康评估和SDOH筛查在CGD管理中尚不充分，需加强。研究局限性包括样本量小、专科偏倚（以过敏/免疫学为主）、未纳入国际视角等。结论强调：需提高病原体检测在CGD识别中的作用，增加专科医生对CGD的怀疑以早期诊断，尤其针对有症状XL-CGD女性携带者，其诊断和治疗实践存在显著知识空白和临床不一致，制定额外指南将有益于优化管理。
