综述：RNA生物标志物在神经病理性疼痛中的新见解：临床医师-神经科学家转化检测与治疗监测路线图

《Frontiers in Pain Research》：New insight into RNA biomarkers in neuropathic pain: a clinician–neuroscientist roadmap to translational testing and treatment monitoring a clinical review

　　

神经病理性疼痛影响全球约7%–10%的人口，仅美国每年造成的经济负担便超过6000亿美元。该疾病目前缺乏稳健的客观生物标志物，诊断高度依赖主观报告及异质性表型。现有疼痛评估工具包括简明疼痛量表（BPI）、数字评分法（0–10分）及视觉模拟评分（VAS），均受社会、心理及情境因素影响。这种主观性导致表型分型异质性高，治疗反应变异率超过30%。新兴转录组学与表观转录组学证据表明，RNA类生物标志物可通过捕捉潜在分子机制，为疼痛的理解与管理提供生物学层面客观依据。本临床综述聚焦mRNA、microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、RNA编辑及RNA修饰等RNA生物标志物类别，提出一套可用于诊断、分层及治疗监测的临床可部署检测体系——目前尚无FDA批准的疼痛相关RNA生物标志物。综述整合了免疫细胞转录组荟萃分析（TCL1A/ERAP2）、背根神经节（DRG）与中枢神经系统基因表达模式（EFNB2、GABBR1、NCAM1、SCN11A）、单细胞组学整合解析的脑遗传结构，以及iPain疼痛慢性化单细胞图谱、伤害感受器衰老等图谱驱动框架的证据。同时纳入腺苷脱氨酶作用于RNA2（ADAR2）介导的RNA编辑、支持miRNA生物标志物的临床与转化证据，以及lncRNA调控轴（NEAT1/miR-183-5p；H19/miR-141）作为组织特异性调控节点的研究。此外，METTL3/METTL14甲基转移酶复合体（“写入者”）与FTO/ALKBH5去甲基化酶（“擦除者”）调控的N6-甲基腺苷（m6A）表观转录组修饰中，GRIN2B mRNA位点特异性甲基化可上调背角神经元GluN2B表达，增强中枢敏化。这些生物标志物还可作为药物及神经调控试验的药效动力学读出指标。文中还阐释了一种基于超灵敏低投入RNA检测的新兴RNA工作流程技术路径。所有证据均支持此类生物标志物可为疼痛潜在机制提供互补性洞见。尽管现有证据支持RNA生物标志物作为关键生物学过程指标的可行性，但当前疼痛生物学评分仍处于理论模型阶段，尚未经体内、体外或临床试验验证。

1 引言

1.1 未满足的临床需求：慢性疼痛的客观测量

神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统损伤引发的慢性疼痛，全球患病率约6.9%–10%，给患者及医疗系统带来沉重负担，临床表现包括刺痛、烧灼痛、电击样痛、麻刺感，可自发出现或由异常性疼痛、痛觉过敏诱发，常见于三叉神经痛、糖尿病周围神经病变及治疗后疼痛。中枢性疼痛病因涵盖脑血管损伤、创伤、多发性硬化、肿瘤及帕金森病，复杂性区域疼痛综合征（CRPS）等复杂疾病也可引发神经病理性疼痛并改变下肢血流。尽管疼痛机制研究与镇痛医学取得显著进展，其临床表现仍导致有效治疗面临巨大挑战。核心困境在于缺乏可可靠量化疼痛的客观生物学指标，现有评估始于病史采集、自评疼痛量表量化疼痛强度、神经学检查及感觉阈值测定，如利兹神经病理性症状和体征评估量表（LANSS）、DN4问卷、神经病理性疼痛问卷（NPQ）、pain DETECT、ID Pain、神经病理性疼痛量表（NPS）及BPI等工具虽可有效捕捉主观疼痛体验，但存在误诊风险且无法替代临床查体，尤其难以区分混合性疼痛或不同病因导致的疼痛，进一步增加了患者分层与治疗疗效评估的难度。主观性驱动的异质性表型分型使神经病理性疼痛试验安慰剂反应率达30%–50%，直接导致近20年镇痛候选药物II期至III期临床试验失败率超过90%。传统诊断模态如神经传导研究、功能磁共振成像、定量感觉测试（QST）及神经影像学虽可提供补充信息，但存在局限性：结构影像学常显示疼痛症状严重程度与影像学表现相关性差，磁共振成像（MRI）与超声无法用于确诊；QST虽可系统评估躯体感觉功能，但方法学差异大，对神经病理性疼痛以外的疼痛模态及小纤维神经病的普适性有限，且无法定位神经轴内的确切功能障碍部位。这些挑战凸显了疼痛生物学认知与临床观察之间的关键鸿沟，推动疼痛生物测量概念的兴起。随着系统生物学与分子技术进步，多组学技术（基因组学、单细胞转录组学、转录组学、空间转录组学、表观转录组学、代谢组学、蛋白质组学）已广泛应用于人类疾病研究，为慢性疼痛病理生理学机制探索提供了重要路径，在组织修复与再生研究中展现出显著价值。其中，核糖核酸（RNA）类生物标志物（非编码RNA，包括microRNA、环状RNA、长链非编码RNA、小干扰RNA）因可提供细胞应答与基因活性的动态快照而备受关注，这类非编码RNA可在转录及转录后水平调控基因表达，进而改变疼痛相关通路，其表达谱还可响应损伤、神经可塑性及炎症小体变化。同时，RNA测序与RNA谱分析技术的可扩展性不断提升，临床可行性日益增强，有助于深化神经病理性疼痛诊断与管理的认知。RNA生物标志物具有独特的转化价值：RNA表达可实时反映损伤、炎症及治疗干预后的细胞应答，时间分辨率可达mRNA诱导的分钟至小时级、表观遗传重塑的小时至天级。超低投入RNA测序技术现已实现仅100–500个细胞即可完成转录组定量，采用单管直接裂解法或专用低投入RNA测序流程，大幅降低了液体活检的应用门槛，使外周血单个核细胞（PBMC）与血浆来源外泌体成为可行样本来源，但该技术目前主要局限于专业研究场景；常规批量RNA测序通常需至少1000个细胞以保证提取后产量充足及结果稳健可重复。

1.2 RNA的核心价值：基因型、细胞状态与表型之间的统一层

RNA不仅是DNA与蛋白质之间的信使，还在调控功能中发挥核心作用。神经损伤后失调的RNA可参与伤害性可塑性形成及神经病理性疼痛发生，其表达变化通过调控神经病理性疼痛信号的处理与传递直接参与疼痛调节。多类RNA分子参与疼痛生物学过程：mRNA是细胞基因表达程序最直接的读出指标，其表达紊乱可减轻疼痛相关行为，外周神经、脊髓及背根神经节的转录组学研究已发现神经损伤后广泛的mRNA表达改变，动物实验证实ERK、mTORC1等mRNA翻译上游信号通路激活，抑制这些通路可有效缓解疼痛，上调mRNA最显著富集的生物学过程包括凋亡、免疫系统进程、炎症反应、防御反应及疼痛感觉感知。非编码RNA是神经系统基因表达调控的关键介质，其中miRNA作为转录后调控因子，多项动物研究表明其在伤害性通路各阶段的神经病理性疼痛发生中发挥重要作用，包括突触传递、神经元兴奋性、与非神经细胞通讯及细胞内信号转导，miR-101、miR-132、miR-199a等miRNA的表达改变与神经病理性疼痛明确相关，其表达模式变化还可通过调控神经炎症、神经再生及正常离子通道表达影响炎症性与神经病理性疼痛进展。长链非编码RNA（lncRNA）是另一类重要调控转录本，可通过染色质组织、转录后控制及转录调控等机制影响基因表达，参与神经元损伤应答与神经炎性信号转导，塑造疼痛相关环路的转录景观，背根神经节内环状同源域相互作用蛋白激酶3（circHIPK3）及血清中该分子的表达异常，核富集丰富转录本1（NEAT1）、X染色体失活特异性转录本（XIST）、小核仁宿主基因1（SNHG1）等lncRNA的失调，以及脊髓中ciRS-7、锌指蛋白609环状RNA（circZNF609）、circ_0005057、circAnks1a等环状转录本的改变，均显著影响疼痛发生过程中的伤害性信号通路，非编码RNA表达异常已成为神经病理性疼痛管理的潜在生物标志物与治疗靶点。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）与肌苷等RNA修饰正被探索作为临床生物标志物的关键靶标，动物模型中背根神经节神经元内m⁶A丰度升高，甲基转移酶活性上调、去甲基化酶活性下调，与神经病理性疼痛密切相关。

1.3 范围与受众

本综述旨在为RNA生物标志物研究成果转化为神经病理性疼痛诊断与治疗监测实用工具提供洞见，面向分子生物学家、临床医师及神经科学家等多学科受众，通过整合基础神经科学与临床医学，弥合实验室发现与现实临床应用之间的鸿沟。综述将探讨脑脊液、外周血及神经组织等不同区室中RNA生物标志物的新兴证据，并深入分析转录组学、计算生物学及单细胞技术的进步如何加速生物标志物的发现与验证。

2 生物学依据：慢性疼痛作为持续细胞/环路重编程的状态

疼痛并非单纯的长时程伤害性感受后果，而是持续的神经与细胞环路重编程的活跃多维病理生理过程。组织神经损伤后，胶质细胞（包括卫星细胞或星形胶质细胞）发生表型改变，通过趋化因子、细胞因子或ATP信号放大伤害性刺激，导致中枢与外周敏化，伴随离子通道功能异常及兴奋性升高。同时，组蛋白修饰与DNA甲基化等表观遗传机制改变疼痛相关基因（BDNF、SCN9A）的表达，形成慢性疼痛的长期转录易感性。

2.1 外周驱动因素：背根神经节伤害感受器亚型、状态转换与慢性化程序

背根神经节（DRG）与三叉神经节（TG）是包含初级感觉神经元（含伤害感受器）胞体的首站靶区，疼痛损伤后DRG胞体可发生适应不良的分子改变，导致感觉神经元兴奋性增高与 hypersensitivity，是慢性疼痛发生与维持的关键环节。与中枢神经元不同，DRG与TG位于血脑屏障外，更易成为分子与药理学干预的靶点。单细胞测序研究已鉴定出DRG内具有不同功能与分子特征的伤害感受器亚型：肽能伤害感受器表达降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽，参与神经源性炎症发生，在神经病理性疼痛状态下表达上调；非肽能伤害感受器与机械性疼痛相关；有髓Aδ纤维与无髓C纤维伤害感受器选择性激活时可诱发痛觉。组织损伤后，伤害感受器发生广泛的功能与结构修饰，包括离子通道功能与表达改变、受体胞内信号通路调整及基因转录偏移，共同调控伤害性信号处理。随时间推移，这种改变可导致敏化：伤害感受器阈值降低、自发性活动增加、抑制作用减弱，体现躯体感觉神经系统对神经损伤的显著可塑性，这是慢性化程序的早期阶段，持续的基因表达模式稳定了高兴奋状态，属于活跃的病理生理过程，还涉及DRG神经元周围卫星胶质细胞的表观遗传修饰、受体信号转导改变等机制，共同推动短暂伤害性应答转化为病理性疼痛信号。

2.2 中枢机制：遗传风险的脑环路细胞类型背景

外周敏化启动慢性疼痛，而长时程维持常依赖中枢神经系统的适应性改变。CRPS是神经病理性疼痛与伤害可塑性疼痛的典型桥梁，以外周敏化与神经源性炎症为特征，遗传与表观遗传因素在调控参与中枢与外周敏化的神经炎症中发挥关键作用。疼痛感知最终由分布式脑环路整合感觉输入与认知评价、情感动机成分及情境信息形成，该整合过程阐明皮质与皮质下结构至特定脑干区域的连接性，为伤害性输入与下行调控影响的整合提供框架，确保疼痛体验与特定情境匹配。近期全基因组关联研究（GWAS）结合单细胞转录组数据的分析揭示了慢性疼痛遗传风险的细胞背景：疼痛相关变异在谷氨酸能神经元（尤其是海马CA1–3、前额叶皮质及杏仁核）中富集，人PEP瞬时受体电位香草酸1（hPEP.TRPV1/A1.2）神经元亚型在人类中显示出显著富集，这类伤害感受器与热痛及炎症相关疼痛通路相关。分析表明慢性疼痛风险集中于脑兴奋性神经元网络与外周感觉神经元，提示遗传易感性可能影响神经元对损伤或持续伤害性输入的应答，进而塑造环路的长时程重塑。EFNB2、NCAM1、GABBR1、SCN11A等基因在急性向慢性疼痛转归过程中颈DRG应答中发挥关键作用。

3 RNA生物标志物类别及其临床价值

慢性疼痛的分子复杂性决定了单一生物标志物无法捕捉疼痛发生、慢性化及治疗反应涉及的多样生物学过程，临床实践中亟需多指标联合的生物标志物组合。RNA类生物标志物可反映动态细胞应激、分子通路激活及基因调控，不同RNA类别（mRNA、miRNA、lncRNA、表观转录组修饰、RNA编辑事件）为疼痛相关生物学机制提供独特洞见，多层RNA生物标志物的整合可提升诊断准确性、深化机制认知并支撑疼痛研究的精准医疗。

3.1 mRNA特征：状态标志物、通路激活与细胞类型反卷积

mRNA表达可直接读出细胞状态与活跃生物学通路，是疾病机制的重要指示指标。神经病理性疼痛中，转录变化常发生于免疫细胞、DRG神经元及参与伤害性处理的脑环路，基因特征可揭示中枢与外周机制在疼痛发生中的作用。EFNB2、GABBR1、NCAM1、SCN11A等基因在疼痛发生中表达上调：EFNB2参与轴突导向与突触可塑性，介导损伤后神经元重塑；GABBR1是GABA_B受体亚基，介导慢速抑制性神经传递，参与神经精神疾病与复杂神经行为调控；NCAM1参与轴突分支、神经元迁移、突触发生及成束等脑相关生物学过程，调控突触可塑性；SCN11A编码钠通道Nav1.9，特异性表达于DRG与三叉神经节的小直径外周伤害感受器，介导神经损伤或炎症后的持续性炎性痛，是疼痛信号的基线调控因子，目前仅报道SCN11A的功能获得性变异，而SCN9A（Nav1.7）同时存在功能丧失与功能获得性变异，常被视为遗传验证的金标准。外周血来源的循环免疫转录组数据可反映线粒体功能障碍与神经炎症，GWAS荟萃分析已鉴定出461个簇与3313个亚簇，按后脑、中脑与前脑分类，通过细胞类型反卷积的计算策略可推断免疫细胞群、炎症通路及神经元信号的相对贡献，捕捉整体系统与细胞中心层面的背景。严格实施mRNA生物标志物需标准化分析前与分析流程：RNA完整性数（RIN≥7.0）是强制分析前质量阈值，RIN<7的样本会出现3'端偏好性降解假象，扭曲差异表达估计（尤其针对>3 kb的长转录本）；全转录组测序需至少2500–3000万条双端读长以确保低丰度调控性lncRNA的检测灵敏度，m⁶A-seq或ADAR编辑分析需超过5000万条读长以保证目标位点覆盖度。

3.2 miRNA特征：循环生物标志物与治疗应答标志物

miRNA是一类小型调控RNA，通过与靶mRNA的3'非翻译区（3'UTR）序列互补，诱导mRNA降解或抑制蛋白质翻译，单个miRNA可同时调控多个基因，其表达谱常可捕捉与疾病预后相关的协调调控网络，助力疾病模式解析、治疗应答监测及新型疗法开发。疼痛研究中，血清中循环miRNA的改变作为无创临床生物标志物备受关注，包裹于小囊泡与外泌体中的循环miRNA介导细胞间通讯，为靶向干预与生物标志物发现提供可能，特定miRNA组合可构建个体化患者画像，指导精准治疗。循环miRNA还可区分伤害可塑性与伤害性疼痛机制，监测治疗干预后的表达水平变化，实现治疗过程追踪，例如塞来昔布抗炎治疗后患者循环miRNA改变可被逆转，提示miRNA可作为潜在中介指标。纤维肌痛（慢性肌肉骨骼疼痛综合征）的研究进一步支持miRNA生物标志物的临床可行性：外周血单个核细胞来源的miR-217与miR-532经RT-qPCR验证，可作为潜在诊断生物标志物，证明miRNA生物标志物可转化为适合临床实验室的标准化检测。此外，miRNA在阿片类药物药理调控中发挥多重作用，靶向转化生长因子-β、血管生成、缺氧、凝血、炎症及免疫系统通路，还可调控中枢与外周神经系统μ阿片受体表达及神经可塑性与突触可塑性，有助于识别阿片治疗不良反应风险人群，指导更安全的疼痛管理策略。

3.3 lncRNA特征：机制深度与稳定性

lncRNA广泛表达，通过调控膜无核体组装、染色质功能、细胞质mRNA稳定性与翻译及信号通路参与基因表达调控，还可在转录、mRNA稳定性、剪接、mRNA可用性及翻译后修饰层面调控基因表达。与其他RNA类别相比，lncRNA常表现出高度的细胞与组织特异性，是鉴定特定免疫细胞或神经元状态分子特征的理想指标，其表达特异性使其成为潜在生物标志物与高靶向治疗干预靶点。慢性疼痛模型中，lncRNA表达失调参与miRNA激活、炎症细胞因子释放等机制，驱动慢性疼痛发生，还可在转录与转录后水平调控基因表达，影响神经元可塑性、炎症及疼痛相关感觉处理通路，为疼痛慢性化的脑区或DRG特异性调控机制提供洞见。lncRNA与mRNA、miRNA构成的调控轴在神经病理性疼痛病理生理过程中发挥关键作用：lncRNA可作为竞争性内源RNA吸附miRNA，减少miRNA对靶mRNA的调控，促进靶mRNA翻译；miRNA也可降解lncRNA，影响多种细胞过程；lncRNA还可直接与靶mRNA的miRNA结合位点互补结合，解除miRNA对mRNA的调控。这种调控网络可同时捕捉调控动态与基因表达变化，提升诊断准确性与生物学可解释性。

3.4 RNA编辑作为神经病理性疼痛机制与生物标志物层（ADAR2）

RNA编辑是通过转录后机制调控基因表达的关键步骤，其中腺苷（A）到肌苷（I）的编辑由作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）催化。除ADAR介导的编辑外，更广泛的表观转录组景观（尤其是N⁶-甲基腺苷修饰）对疼痛慢性化发挥深远的动态调控作用：m⁶A的化学计量平衡由“写入者”（METTL3、METTL14等甲基转移酶复合体）、“擦除者”（FTO、ALKBH5等去甲基化酶）与“读取者”（YTHDF蛋白家族等）共同调控，决定mRNA稳定性、剪接及翻译效率。神经损伤后，DRG与脊髓中这些调控酶的表达水平显著紊乱，例如损伤诱导的FTO下调或METTL3靶向上调可导致关键伤害性转录本高甲基化，放大其翻译输出（独立于基线mRNA丰度）。由于这些修饰可通过LC-MS/MS检测全局m⁶A/A比值或m⁶A-MeRIP-seq定位转录本特异性位点，写入者/擦除者表达比值的谱分析可作为神经病理性状态的定量转录后生物标志物特征。神经病理性疼痛模型中，神经损伤后RNA编辑模式发生改变，反映突触功能与神经元信号转导异常。实验研究显示，损伤DRG神经元中ADAR2表达上调、ADAR3表达下调，而非损伤小鼠无此变化，关键编辑靶点包括谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）亚基GluA2、5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）及外壳蛋白复合体α亚基（COPA）。遗传学证据支持这些编辑改变的功能相关性：RNA编辑机制紊乱可导致触觉异常性疼痛（神经病理性疼痛的标志性症状），抗抑郁药氟西汀可抑制损伤后神经病理性异常性疼痛，并降低损伤DRG中COPA位点的编辑水平，提示RNA编辑信号可作为治疗应答生物标志物，反映疾病机制与治疗效应。

3.5 RNA修饰/表观转录组学：“超越表达的RNA状态”

除RNA丰度与编辑外，RNA分子还存在超过170种化学修饰（统称为表观转录组标记），包括m⁶A与5-甲基胞嘧啶（m⁵C），调控RNA稳定性、细胞定位及翻译效率。在A-to-I编辑中，区分调控 machinery 与实际修饰对生物标志物开发至关重要：仅依赖ADAR酶表达水平无法完整反映表观转录组景观，ADAR mRNA或蛋白丰度仅反映编辑潜力，无法体现酶激活动力学、动态亚细胞定位或底物可及性，直接定量肌苷水平并绘制转录组精确位点图谱可获得更准确的功能读出。通过计算特定神经病理性靶点位的A-to-I编辑频率，可捕捉真实实时的转录后状态，提供比ADAR表达水平推断更高保真度、更高特异性的定量生物标志物特征。神经病理性疼痛中，表观转录组改变可反映炎症信号、细胞应激及代谢变化，涉及免疫反应、神经元活性与炎症通路的复杂交互。近期研究明确m⁶A与肌苷是可量化的伤害性可塑性驱动因素：m⁶A是丰度最高的内部mRNA修饰，外周神经损伤后DRG与脊髓中动态调控，m⁶A写入者（如METTL3）或擦除者（如FTO）失调可导致电压门控钠通道、炎症细胞因子等关键疼痛相关转录本异常高甲基化，改变转录本稳定性与翻译效率，驱动神经元高兴奋性（即使总mRNA丰度无变化）。ADAR介导的A-to-I编辑生成的肌苷在中枢敏化中发挥直接化学计量作用：典型例子是AMPA受体GluA2亚基Q/R位点的编辑，健康状态下该位点编辑率接近100%，严格限制钙通透性；而慢性神经病理性疼痛模型中，该位点编辑频率定量降低可直接增加神经元钙内流，驱动持续性突触 potentiation。通过定量检测这些修饰（如计算绝对m⁶A/A比值或GluA2 Q/R位点肌苷转化率），可获得高度特异、机制明确的生物标志物层，直接反映慢性化进程，弥补基因表达分析的不足。从诊断视角看，表观转录组谱分析是下一代生物标志物策略，超越传统转录组学，具备疾病早期检测潜力；在疼痛研究中，这类修饰可揭示炎症信号动态、神经元应激应答及治疗效应，补充基于表达的RNA生物标志物。低投入m⁶A检测方法可实现疼痛相关转录本的m⁶A定量，提供新一代生物标志物层，捕捉表达水平分析无法识别的RNA状态变化。

4 证据基础：人类研究已证实的可行性

RNA生物标志物在疼痛领域的关注度持续提升，大量人类研究证实可在血液等可及组织中检测到与疼痛状态相关的分子特征，且与伤害性感受的神经机制相关。单细胞测序、转录组学与整合基因组分析的进步使研究人员能够识别与疼痛亚型、严重程度及患者特异性生物学特征一致的基因表达模式，生物标志物发现在人类群体中已具备可行性。

4.1 慢性疼痛的血液转录组学：保守性与性别特异性特征

血液转录组谱分析是识别慢性疼痛无创生物标志物的最具前景的策略之一，血液作为免疫系统的核心载体，包含响应神经损伤信号与全身炎症的循环免疫细胞，其转录组变化反映潜在疾病机制。多项大规模队列研究分析了纤维肌痛、神经病理性疼痛等不同疼痛状态下的外周血基因表达谱。神经病理性疼痛转录组荟萃分析的关键发现是存在保守性与性别特异性基因表达特征：保守特征指不同疼痛状态下一致观察到的基因表达改变，提示共享生物学通路（如炎症信号、免疫激活、神经元应激应答），支持慢性疼痛存在共同免疫-神经交互与敏化分子机制的观点。性别特异性转录组差异是疼痛生物学的关键调控因素，导致疼痛发生率与严重程度的性别差异，转录组分析已识别出与疼痛状态相关的性别依赖性表达基因。值得注意的是，T细胞白血病/淋巴瘤1A（TCL1A）在女性中表达上调，且其表达水平与神经病理性症状严重程度显著相关（r=0.48，p<0.01），可作为神经病理性疼痛的潜在生物标志物，该发现已在患者队列的蛋白质水平得到验证。此外，内质网氨肽酶2（ERAP2）是跨多种慢性疼痛转录组数据集重复鉴定的基因，参与抗原加工与免疫调控，提示抗原呈递与免疫激活在慢性疼痛病理生理中起重要作用。血液基因表达谱分析可揭示共享分子机制与患者特异性生物学差异（如性别依赖性通路）。

4.2 聚焦DRG的人类分子背景：急性与慢性疼痛信号

单细胞测序技术在单细胞分辨率下深化了对人类DRG神经元组成与功能异质性的认知，明确了DRG神经元亚型及其基因表达谱，为识别新靶基因、开发DRG神经元亚型特异性治疗提供依据。整合GWAS数据与DRG单细胞RNA测序数据的研究发现，疼痛相关变异主要富集于海马CA1–3、前额叶皮质及杏仁核；将慢性疼痛相关基因组位点映射至灵长类感觉神经元类型有助于识别慢性疼痛的细胞起源。DRG分析中涉及的EFNB2、GABBR1、NCAM1、SCN11A等基因均在疼痛信号转导中发挥关键作用，转录组研究中这些基因的鉴定提示感觉神经元分子改变是慢性疼痛发病的核心，支持整合神经元与免疫分子信息开发临床实用生物标志物的理念。

4.3 利用图谱实现机制到生物标志物的转化

尽管生物标志物发现的文献数量庞大，但FDA每年仅批准1–3种新生物标志物用于临床，主要源于生物标志物研究面临的挑战：难以识别稳健、普适、可重复的分子