综述：Zolbetuximab治疗晚期胃和胃食管结合部癌：一项系统综述

《Frontiers in Immunology》：Zolbetuximab in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: a systematic review

　　

摘要引言：晚期胃和胃食管结合部（G/GEJ）腺癌以侵袭性病程和极差预后为特征。由于免疫治疗对HER2阴性肿瘤患者的获益有限，研究人员正在寻求新的治疗靶点。Zolbetuximab是一种靶向CLDN18.2蛋白的嵌合单克隆抗体，该蛋白在50–80%的胃癌中过表达。材料与方法：本综述基于I–III期临床试验，包括关键性的SPOTLIGHT、GLOW、FAST和ILUSTRO试验。研究人员评估了zolbetuximab联合化疗作为一线治疗对局部晚期或转移性G/GEJ腺癌、HER2阴性且高度CLDN18.2表达的成年患者的疗效和安全性。结果：早期研究证实了zolbetuximab的临床活性和耐受性。一项日本I期研究证明了zolbetuximab单药治疗的安全性和药代动力学特征，确定了后续研究中的推荐剂量。II期FAST研究表明，在EOX化疗基础上加用zolbetuximab显著改善了无进展生存期（PFS）（HR 0.44；p=0.0005）和总生存期（OS）（HR 0.55；p=0.0001）。II期ILUSTRO研究显示了zolbetuximab单药治疗（客观缓解率（ORR）9%）和联合mFOLFOX6（ORR 39%）的活性，支持其进入III期研究。这些结果在两项关键性随机III期研究中得到证实。在SPOTLIGHT研究中，在mFOLFOX6基础上加用zolbetuximab使死亡风险降低25%（中位OS 18.23个月 vs. 15.54个月），在GLOW研究中，在CAPOX基础上加用zolbetuximab使死亡风险降低近23%（中位OS 14.39个月 vs. 12.16个月）。最常见的不良事件是恶心和呕吐，主要发生在第一个治疗周期。结论：Zolbetuximab代表了CLDN18.2过表达的晚期G/GEJ腺癌患者治疗的重要进展，解决了重要的未满足临床需求。然而，优化严格的CLDN18.2阳性阈值（要求≥75%的细胞染色）以及为同时表达CLDN18.2和PD-L1的患者建立治疗方案仍然是一个重大挑战。本综述方案已前瞻性注册于PROSPERO数据库（国际系统综述前瞻性注册库），注册号为CRD420261383764。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD420261383764。

1 引言
胃和胃食管结合部（G/GEJ）腺癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，每年新发病例超过100万，死亡约80万例。尽管远端胃癌发病率在欧美地区稳步下降，但胃食管结合部（GEJ）腺癌的发病率在过去数十年间升高了近2.5倍，主要归因于胃食管反流病（GERD）和肥胖流行。由于早期症状非特异性，多数患者在确诊时已处于局部晚期、不可切除或转移性阶段，其5年生存率仅约2%。在治疗方面，HER2靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）虽改善了部分患者的一线治疗结局，但仅限于特定分子亚群。HER2阴性且程序性死亡配体1（PD-L1）低表达的肿瘤患者从现代免疫疗法中获益甚微，仍依赖传统化疗，提示存在未满足的临床需求。紧密连接蛋白claudin-18（CLDN18）的亚型CLDN18.2在正常组织中仅表达于分化胃黏膜，且其表位在健康组织中因紧密连接复合体而隐蔽。在胃癌发生过程中，细胞极性丧失导致CLDN18.2表位暴露于癌细胞表面，并在50–80%的胃癌中异常过表达。该蛋白的高表达与CD8⁺淋巴细胞、中性粒细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的浸润相关，但患者预后较差，可能源于淋巴细胞的活性不足及检查点受体表达降低。基于此病理生理特征，靶向CLDN18.2可实现选择性杀伤恶性克隆而减少系统性脱靶毒性。Zolbetuximab作为首创的高度特异性嵌合IgG1单克隆抗体，通过与暴露的表位结合，触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），导致肿瘤细胞裂解。

2 材料与方法
2.1 研究设计
本系统综述旨在评估zolbetuximab治疗晚期G/GEJ腺癌的疗效和安全性，涵盖其全面临床开发项目，包括早期I期研究、II期研究（含多队列和单臂研究）以及III期随机对照试验（RCTs）。由于研究人群需CLDN18.2过表达且药物近期获批，综述基于已发表的关键临床试验。

2.2 纳入标准与PICO框架
采用PICO模型构建文献检索：人群（P）为诊断为局部晚期（不可切除）或转移性G/GEJ腺癌的成年患者，且必须为HER2阴性和确认的CLDN18.2蛋白表达；干预措施（I）包括zolbetuximab单药治疗、联合标准化疗或联合免疫治疗（负荷剂量800 mg/m2，维持剂量600 mg/m2或400 mg/m2）；对照（C）为zolbetuximab联合化疗对比标准化疗或化疗联合安慰剂，单臂研究无对照组；结局（O）包括疗效指标（客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS））和安全性指标（治疗相关不良事件（TRAEs）发生率，包括≥3级不良事件及导致停药的事件）。纳入2019年至2026年发表的英文文献，排除综述、临床前研究、无完整数据的摘要及不包含疗效或安全性信息的论文。

2.3 检索与筛选过程
在PubMed、Web of Science和Springer NatureLink数据库中检索（2019–2026年），使用特定检索词组合，最终检索日期为2026年4月12日。两名研究者独立筛选，共识别1190条记录，去除重复、非2019年后发表、非英文及非期刊文章后，剩余594条进行标题筛选，再排除432条。对162篇摘要进行筛选，排除86篇全文后，76篇进行合格性评估，最终因研究设计不合格、非G/GEJ人群及未使用zolbetuximab等原因排除70篇，纳入6项研究。该综述协议已前瞻性注册于PROSPERO数据库（注册号CRD420261383764）。筛选流程如图1所示（此处省略图示）。

2.4 数据提取
综述纳入1项非随机开放标签多队列I期研究、2项II期研究（ILUSTRO分为两项发表）和2项RCTs。两名研究者独立提取数据，包括研究特征、患者人口学、干预细节及疗效和安全性结局。

2.5 纳入研究的偏倚风险评估
使用更新的Cochrane随机对照试验偏倚风险工具（RoB 2.0）评估RCTs，涵盖随机化、干预偏离、缺失数据、结局测量和选择性报告五个领域。两项III期试验（SPOTLIGHT和GLOW）以及II期试验（FAST）均显示整体低偏倚风险。单臂I期和II期研究使用JBI准实验研究关键评估清单评估，三项非随机试验均满足7/8项适用标准（对照组标准不适用），质量较高。

3 Zolbetuximab
Zolbetuximab是一种嵌合免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，特异性靶向CLDN18.2，由鼠抗人CLDN18.2单抗的可变区与人类IgG1恒定区融合而成。其作用机制包括：通过ADCC，抗体结合CLDN18.2后，NK细胞通过Fcγ受体（FcγRs）识别抗体的Fc区，释放穿孔素和颗粒酶，诱导靶细胞凋亡；通过CDC，抗体激活补体级联反应，形成膜攻击复合物（MAC），导致肿瘤细胞裂解。此外，zolbetuximab与化疗具有协同效应：联合氟尿嘧啶类和铂类药物可增强T细胞浸润和促炎细胞因子释放；化疗还可增加肿瘤细胞表面CLDN18.2表达并促进CD8⁺ T细胞浸润。2024年10月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）基于SPOTLIGHT和GLOW研究批准zolbetuximab联合氟尿嘧啶类和铂类药物作为一线治疗，并批准VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx检测作为伴随诊断。欧洲药品管理局（EMA）于2024年9月19日提前批准。

4 研究
4.1 I期研究
一项日本I期研究纳入18例≥20岁局部晚期或转移性G/GEJ癌患者。安全性臂（A和B）各3例，扩展臂12例。安全性臂纳入任意CLDN18.2膜蛋白染色强度的患者，扩展臂要求高表达（≥75%肿瘤细胞染色强度≥2+）。给药方案：安全性臂A和扩展臂采用负荷剂量800 mg/m2，随后维持剂量600 mg/m2每3周（Q3W）；安全性臂B采用1000 mg/m2固定剂量Q3W。在17例可测量病灶患者中，最佳总缓解（BOR）为疾病稳定（SD）占64.7%，疾病进展（PD）占35.3%，疾病控制率（DCR）为64.7%。联合臂A与扩展臂的中位PFS为2.6个月，中位OS为4.4个月；臂B的中位PFS为1.7个月，中位OS为6.4个月。未报告剂量限制性毒性或≥3级TRAEs，94.4%患者出现1–2级不良事件，最常见为恶心（61.1%）、上腹痛（44.4%）和呕吐（38.9%）。

4.2 II期研究
4.2.1 FAST研究
该研究共随机252例患者，分为臂1（对照，84例）、臂2（实验，77例）和臂3（探索性，85例），主要分析基于前两臂161例患者。纳入≥18岁局部晚期不可切除、复发或转移性G/GEJ或食管腺癌（EC）患者，要求CLDN18.2表达（2+或3+）至少占40%肿瘤细胞。基线化疗为EOX方案（表柔比星50 mg/m2、奥沙利铂130 mg/m2、卡培他滨625 mg/m2每日两次）。臂1仅接受EOX Q3W；臂2加用zolbetuximab（负荷剂量800 mg/m2，维持600 mg/m2 Q3W）。结果显示：联合治疗组中位PFS从5.3个月延长至7.5个月（HR=0.44；95% CI 0.29–0.67；p<0.0005），中位OS从8.3个月延长至13.0个月（HR=0.55；95% CI 0.39–0.77；p<0.0005）。在CLDN18.2表达≥70%的亚组中，PFS的HR为0.38，OS的HR为0.50。不良事件以1–2级为主，≥3级严重不良事件在联合组（24.7%）低于化疗组（32.1%），恶心和呕吐较常见。

4.2.2 ILUSTRO研究
纳入54例≥18岁晚期G/GEJ腺癌患者，CLDN18.2阳性分为高表达（≥75%肿瘤细胞2+/3+染色）和中表达（50%至<75%）。共分3个队列：队列1A（30例）接受zolbetuximab单药（负荷800 mg/m2，维持600 mg/m2 Q3W）用于≥3线治疗；队列2（21例）接受zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸400 mg/m2、5-氟尿嘧啶推注400 mg/m2和持续输注2400 mg/m2每2周）作为一线治疗；队列3A（3例）接受zolbetuximab联合帕博利珠单抗200 mg Q3W用于三线及以上治疗。队列2疗效最高：ORR为71.4%，DCR为100%，中位PFS为17.8个月。队列1A的ORR为0%，DCR为44.4%，中位PFS 1.54个月，中位OS 5.62个月。队列3A的ORR为0%，DCR为66.7%，中位PFS 2.96个月。不良事件方面，队列2最常见为恶心（90.5%）和呕吐（66.7%），≥3级事件占95.2%，以中性粒细胞减少（23.8%）和中性粒细胞计数降低（28.6%）为主。

4.2.3 ILUSTRO研究的延续——队列4
该队列纳入77例未接受过转移性疾病全身治疗的患者，分为4A（安全性评估，6例）和4B（扩展，71例）。Zolbetuximab给药方案为负荷800 mg/m2，后续维持400 mg/m2，联合纳武利尤单抗240 mg和mFOLFOX（剂量同上）。整个4B队列的中位PFS为14.8个月（95% CI 8.3–NE），高CLDN18.2表达亚组为18.0个月（95% CI 11.1–NE），同时高表达CLDN18.2且PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者中位PFS达23.6个月。中位OS在4B队列为18.0个月（95% CI 13.6–NE），高表达亚组未达到。ORR在4B队列为62.1%，高表达亚组为68.1%，双高表达亚组为74.2%。≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）占66.2%，以中性粒细胞计数降低（32.5%）为主，49.4%患者因严重不良事件永久停用任何研究药物。

4.3 III期研究
4.3.1 SPOTLIGHT研究
这是一项随机双盲III期研究，纳入565例患者。纳入标准：≥18岁，局部晚期（不可切除）或转移性G/GEJ腺癌，未接受过晚期疾病全身治疗，HER2阴性，ECOG评分0或1，CLDN18.2阳性定义为≥75%肿瘤细胞中-强膜染色。实验组（283例，279例至少接受一次治疗）接受zolbetuximab（负荷800 mg/m2，维持600 mg/m2 Q3W）联合mFOLFOX6（亚叶酸400 mg/m2、氟尿嘧啶推注400 mg/m2和持续输注2400 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2每2周）；对照组（282例，278例至少接受一次治疗）接受安慰剂联合mFOLFOX6。中位随访12.94个月 vs. 12.65个月。主要终点PFS：实验组10.61个月 vs. 对照组8.67个月（HR=0.75；95% CI 0.60–0.94；p=0.0066），风险降低25%。OS：实验组18.23个月 vs. 对照组15.54个月（HR=0.75；95% CI 0.60–0.94；p=0.0053），风险降低25%。ORR两组相似（61% vs. 62%）。最常见TEAEs为恶心（82% vs. 61%）、呕吐（67% vs. 36%）和食欲下降（47% vs. 33%），≥3级TEAEs在实验组占87%，对照组78%。TRAEs导致zolbetuximab停药率14%，对照组2%。治疗相关死亡（5级）罕见（2% vs. 1%）。

4.3.2 GLOW研究
这是另一项III期双盲RCT，纳入507例患者。纳入标准同SPOTLIGHT，但化疗方案为CAPOX（口服卡培他滨1000 mg/m2每日两次第1-14天，奥沙利铂130 mg/m2第1天，每3周）。实验组（254例）接受zolbetuximab（负荷800 mg/m2，维持600 mg/m2）联合CAPOX；对照组（253例）接受安慰剂联合CAPOX。主要终点PFS：实验组8.21个月 vs. 对照组6.80个月（HR=0.687；95% CI 0.544–0.866；p=0.0007），风险降低约31%。OS：实验组14.39个月 vs. 对照组12.16个月（HR=0.771；95% CI 0.615–0.965；p=0.0118），风险降低近23%。ORR总体相似（42.5% vs. 40.3%），但在可测量病灶亚组中为53.8% vs. 48.8%。≥3级TEAEs发生率72.8% vs. 69.9%，整体TEAEs达98.8% vs. 98%。恶心（68.5% vs. 50.2%）和呕吐（66.1% vs. 30.9%）是组间差异>10%的唯一不良事件，多发生于第一周期后缓解。TRAEs导致zolbetuximab停药率7.1%，对照组4.4%。治疗相关死亡2.4% vs. 2.8%。

5 讨论
当前晚期HER2阴性G/GEJ腺癌的一线治疗依据PD-L1表达分层，含铂和氟尿嘧啶的双药化疗是基础，CheckMate-649和KEYNOTE-859试验确立了ICIs（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）在PD-L1 CPS高表达患者中的标准地位。Zolbetuximab靶向不参与致癌信号传导的紧密连接蛋白CLDN18.2，作为非致癌性组织特异性蛋白的“治疗锚点”，在恶性转化后细胞极性丧失时暴露。纳入的研究存在显著异质性（研究设计、治疗线数、化疗方案、CLDN18.2检测阈值），需分层解读：早期探索性研究（日本I期、FAST、ILUSTRO）建立了安全性和初步疗效信号，并确定800/600 mg/m2剂量方案；III期RCTs（SPOTLIGHT和GLOW）统一采用≥75%阳性阈值，提供一线治疗中zolbetuximab的强效数据。FAST试验中臂3（1000 mg/m2）未显示OS获益，支持低剂量方案；其CLDN18.2阈值≥40%低于后续研究。ILUSTRO研究中zolbetuximab联合化疗在一线治疗（队列2）中疗效最佳，而单药或重度预处理患者中活性有限。SPOTLIGHT研究显示ORR组间相似，提示zolbetuximab延长缓解持续时间而非提高缓解率。长期随访数据证实中位PFS和OS的进一步改善。恶心和呕吐主要发生在首次输注后，与正常胃黏膜CLDN18.2表达相关，且无胃切除史患者呕吐率更高，符合胃黏膜细胞介导毒性的假说。CLDN18.2阳性阈值选择是关键问题：≥75%仅覆盖约36-38%患者，而抗体-药物偶联物（ADC）和CAR-T疗法可接受更低阈值（≥20%或≥40%），扩大获益人群。VENTANA CLDN18检测识别两种CLDN18亚型，但实践上可接受，且检测性能良好（阳性一致率100%，实验室间平均阳性一致率91.5%）。高CLDN18.2表达与较“冷”的肿瘤微环境相关（NK细胞、M1巨噬细胞、CD4⁺ T细胞较少），但T细胞炎症指数（TIS）评分较高，为联合ICIs提供了依据。ILUSTRO队列4中zolbetuximab联合纳武利尤单抗和化疗显示出良好结果，促使III期LUCERNA研究启动。循环肿瘤DNA（ctDNA）水平快速下降可作为早期反应标志物。Zolbetuximab通过分解代谢消除，半衰期长，不依赖肾功能，药代动力学稳定。HER2、PD-L1和CLDN18.2生物标志物相互独立，约17-42%的CLDN18.2阳性患者同时PD-L1 CPS≥5，14-15%为HER2阳性，对于双阳性患者的最佳治疗顺序尚不明确。值得注意的是，高达52%的“三阴性”（HER2阴性、PD-L1阴性、MMR功能正常）肿瘤呈CLDN18.2阳性，使至少一个可靶向生物标志物的患者比例增至92%。

6 局限性
纳入的研究中仅两项为III期RCTs，其余为早期非随机或单臂研究，易受偏倚影响。RCTs患者人数较少，结果普适性受限。FAST研究使用的CLDN18.2检测阈值不同于SPOTLIGHT和GLOW，跨研究比较困难。化疗方案在不同研究中各异，难以分离zolbetuximab的独立效应。由于纳入试验在研究方法、治疗线和生物标志物阈值方面存在显著异质性，无法进行稳健的荟萃分析，仅作系统评价。亚洲参与者比例高于西方人群，可能限制推广性。未提供患者生活质量数据，而临床实践中患者体验与疗效同等重要。两项关键RCTs均由zolbetuximab生产商安斯泰来制药（Astellas Pharma）资助，目前尚无独立研究者发起的研究。

7 结论
Zolbetuximab为局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者提供了针对CLDN18.2蛋白的高度特异性靶向治疗。关键III期试验（SPOTLIGHT和GLOW）证明，在标准化疗基础上加用zolbetuximab可显著延长高CLDN18.2表达且HER2阴性患者的中位PFS和中位OS，扩大了治疗选择。药物安全性可接受，恶心和呕吐主要为1–2级，多在初始治疗周期后缓解。I期和II期研究为其安全性、药代动力学及在不同CLDN18.2表达阈值下的初步疗效提供了证据。然而，所有纳入研究均为行业资助，尚无独立验证。此外，对于生物标志物重叠（CLDN18.2阳性且PD-L1 CPS≥5）的患者，zolbetuximab与ICI方案的最优选择仍是未解决的关键问题。建议将FDA批准的伴随诊断（VENTANA CLDN18 [43-14A] RxDx检测）纳入晚期G/GEJ腺癌的常规诊断流程。