原发性BH4缺乏症患者的随访与结局

《Frontiers in Neurology》：Follow-up and outcome of patients with primary BH4 deficiencies

　　

BH4缺乏症可伴有或不伴有高苯丙氨酸血症（HPA）。若通过新生儿PKU筛查早期识别，临床随访旨在预防典型疾病症状的出现。相反，对于不伴有HPA的疾病，诊断通常在症状出现后才进行，随访侧重于监测治疗在恢复正常神经功能方面的有效性。除蝶呤-4-α-甲醇胺脱水酶缺乏症（PCCDd）外，这些疾病的核心症状和自然病程涉及神经发育障碍和运动障碍。当前关于临床随访和结局的信息来自回顾性观察性研究，其中仅少数采用了标准化测量。针对神经功能障碍最一致的两个领域进行的系列临床观察是预后的最佳预测指标和主要随访目标。现有的临床数据（通常汇总了早期和晚期治疗患者）显示，最佳临床结局出现在常染色体显性鸟苷三磷酸环化水解酶I缺乏症（AD-GTPCHd）中。相反，对于隐性遗传疾病，预后与治疗时机（常染色体隐性[AR]-GTPCHd、6-丙酮酰四氢蝶呤合酶[PTPS]缺乏症、墨蝶呤还原酶[SR]缺乏症、醌二氢蝶啶还原酶[DHPR]缺乏症）以及代谢紊乱的严重程度（AR-GTPCHd、PTPSd）呈不同程度相关。神经认知、精神及睡眠障碍目前被低估，可能在儿童和成人中发生，影响社会适应和生活质量。在代谢异常中，当血Phe水平异常时，需定期监测。对于治疗无反应或病程意外的患者，可考虑脑脊液（CSF）评估。CSF 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）监测应保留给出现神经功能恶化及癫痫发作的DHPRd患者。当催乳素水平异常时，监测可能有助于个体化药物治疗。血清镁和葡萄糖是PCCDd中应评估的代谢标志物。对于出现异常病程、癫痫及神经功能恶化（特别是PTPSd和DHPRd）的患者，建议进行脑MRI监测。AD-GTPCH患者出现或发展为帕金森综合征时，建议进行DAT扫描；对于每位有癫痫或疑似癫痫发作的患者，应进行脑电图监测。对于未来的临床研究，必须采用能够量化神经和行为领域损伤的标准化工具进行临床评估，同时考虑患者年龄。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?RecordID=1144143，标识符（CRD420251144143）。

**1 引言**
四氢生物蝶呤（BH4）是芳香族氨基酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶[PAH]、酪氨酸羟化酶[TH]、色氨酸羟化酶异构体TPH1和TPH2）的关键辅因子，也是烷基甘油单加氧酶（AGMO）和一氧化氮合酶（NOS 1-3）的辅因子。BH4缺乏症是儿童中首批可获得有效病因治疗的遗传性运动障碍之一，包括四种伴有高苯丙氨酸血症（HPA）和三种不伴HPA的疾病。前者（常染色体隐性鸟苷三磷酸环化水解酶I缺乏症[AR-GTPCHd]、6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症[PTPSd]、蝶呤-4-α-甲醇胺脱水酶缺乏症[PCCDd]和醌二氢蝶啶还原酶缺乏症[DHPRd]）可通过新生儿苯丙酮尿症（PKU）筛查发现。后者（常染色体显性GTPCH缺乏症[AD-GTPCHd]、AR-GTPCHd和墨蝶呤还原酶缺乏症[SRd]）的诊断基于传统临床方法，即临床模式识别和相关诊断检测。所有BH4通路遗传改变（除极罕见的PCCDd外）均导致运动障碍，伴或不伴神经发育障碍和自主神经功能障碍，取决于发病年龄，反映代谢衰竭的严重程度。对于症状前诊断的疾病与在已确立神经功能障碍后诊断和治疗的疾病，随访和结局明显不同。本系统综述旨在提供BH4缺乏症自然史和治疗结局的临床数据概述，并关注临床监测中的未解决问题及潜在结局预测标志物，最后建议未来临床研究的标准化工具。

**2 材料与方法**
基于PRISMA指南的系统综述（PROSPERO代码：CRD420251144143），纳入从疾病首次描述至2025年10月31日的BH4缺乏症随访和结局研究。在PubMed、Scopus和Web of Science中使用相关搜索词进行检索。所有英文临床相关论文均经过筛选和评估，排除综述、临床前研究、不相关研究、病例报告、信件、评论和书籍章节。检索和筛选遵循三步流程，最终128项研究符合纳入标准。质量评估采用改编自9星纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）的质量指数。由于疾病罕见，讨论了描述非典型表型或独特临床发现的相关病例报告。

**3 结果与讨论**
初始数据库检索出5841篇潜在相关文章，去重后筛选2748篇标题和摘要，710篇进行全文筛选，最终128项研究纳入本系统综述。AD-GTPCHd结果将单独总结，而隐性形式的BH4缺乏症（具有相似神经表型）将一并考虑。

**3.1 常染色体显性GTP-CH-I缺乏症（AD-GTPCHd）**
**3.1.1 症状与自然史**
AD-GTPCHd的早期描述界定了临床表型和病程，包括发病年龄（儿童期至青春期）、下肢肌张力障碍姿势、运动症状的日间波动、疾病进展（从下肢到上肢的缓慢泛化，无其他神经功能丧失）、自限性病程（发病后10-15年内完全表达）以及对左旋多巴的显著且持久的临床反应。性别影响疾病外显率（男性15%，女性45%）、发病率（女性较男性高2.5-23倍）和发病年龄（女性较男性年轻）。发病年龄影响临床表现和病程：婴儿期或儿童早期发病与运动发育迟缓相关；典型的多巴反应性肌张力障碍（DRD）表型特征为儿童期或青春期发病；15岁后，青少年或早发性帕金森综合征成为主要表型。患者通常经历运动障碍的缓慢进行性解剖扩散，导致全身性肌张力障碍、肌张力障碍-帕金森综合征或帕金森综合征。较少见的发病和进展包括新生儿期发病、痉挛性截瘫、僵硬-运动减退综合征或肌阵挛性肌张力障碍。关于眼动功能，报告了AD-GTPCHd患者中轻度向上注视受限和追踪受损。最近报告了记忆引导扫视任务的损害，以及反射性扫视的抑制效果降低和潜伏期缩短。AD-GTPCHd家族中报告了高比例的无DRD先兆的经典帕金森病（PD）亲属。此外，青少年或早发性左旋多巴反应性帕金森综合征作为AD-GTPCHd的晚期表现已有报告。AD-GTPCHd和PD具有不同的神经病理学、神经化学和神经影像学特征。PD是由于黑质纹状体通路变性、黑质腹外侧区多巴胺能神经元丢失和脑干路易体积累引起的进行性疾病。而AD-GTPCHd的缺陷是由于继发性酪氨酸羟化酶（TH）缺乏导致黑质纹状体通路多巴胺耗竭的代谢性疾病。然而，帕金森综合征与AD-GTPCHd相关PD之间的联系仍未解决。非运动症状：前额叶和额纹状体通路内的多巴胺能功能障碍可能导致认知和行为改变，同时血清素能和去甲肾上腺素能缺陷也涉及AD-GTPCHd非运动症状的病理生理学。但非运动症状的表达高度可变。一般智力能力通常保留，但已有认知障碍病例报告，部分具有经典帕金森表型的个体被诊断为痴呆。注意力集中、言语记忆和注意力广度方面也存在困难。左旋多巴治疗后，部分患者出现临床和神经心理学改善。10岁前接受治疗的儿童认知结局正常。AD-GTPCHd患者的精神病学表现较普通人群更常见，包括重度抑郁症、情绪波动、焦虑障碍、惊恐发作、强迫症和进食障碍。抑郁发作在左旋多巴治疗前更常见，治疗可能有助于稳定情绪。精神症状通常不先于运动表现出现，其发生似乎与运动严重程度无关，甚至在无症状的GCH1变异携带者中也存在，表明精神合并症可能是疾病表型的内在组成部分而非继发性心理反应。关于睡眠障碍，证据有限且不一致，部分研究报告了慢性睡眠不足、过度嗜睡、不宁腿综合征和频繁的噩梦。合并听力丧失、白癜风、嗅觉减退、偏头痛、疼痛和疲劳也有报告。

**3.1.2 临床随访**
AD-GTPCHd是一种可治疗疾病。临床随访侧重于监测治疗反应，指导药物选择和剂量。尚未开展对照研究，也未开发疾病特异性标准化临床工具。症状特异性量表（如Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表[BFMDRS]和MDS-UPDRS）广泛应用于评估肌张力障碍和帕金森综合征的严重程度及残疾。临床随访应常规包括精神、行为障碍和睡眠障碍的评估。

**3.1.3 代谢异常监测**
AD-GTPCHd的生化诊断标志物（尿蝶呤、CSF蝶呤和生物胺代谢物，以及血Phe清除延迟）对临床随访无帮助。没有代谢生物标志物在评估治疗结局方面优于临床观察。但若治疗反应不满意，可考虑CSF生物胺代谢物（5-羟基吲哚乙酸[5-HIAA]和高香草酸[HVA]）检查。

**3.1.4 神经影像学监测**
突触前多巴胺（DA）系统神经影像学是区分左旋多巴反应性帕金森综合征与神经退行性PD的关键，尤其是帕金森综合征作为初始或晚期症状时。通常，DRD或其他左旋多巴反应性非退行性帕金森综合征患者的神经影像学正常。但部分GCH1变异携带者出现DAT结合降低，这些患者通常表现为成人发病的肌张力障碍-帕金森综合征或孤立性帕金森综合征，病程缓慢进展，左旋多巴反应良好或持续。对于出现帕金森综合征的AD-GTPCHd患者，当存在临床进展或左旋多巴反应减弱时，应考虑影像学检查。MRI评估显示感觉运动区和联合区皮质变薄，壳核和苍白球体积增大，以及白质微结构异常，提示感觉运动网络组织紊乱。

**3.1.5 神经生理学检查**
使用配对脉冲经颅磁刺激（TMS）的研究显示，Segawa病患者的短间隔皮质内抑制（SICI）保留，与局灶性肌张力障碍不同，表明运动皮质GABA_A介导的抑制回路功能完整，支持肌张力障碍源于基底节-皮质信号的可逆性功能障碍而非原发性皮质去抑制。最近一项综合性TMS研究发现，AD-GTPCHd患者表现出皮质脊髓输入-输出曲线平坦化、皮质内抑制减弱和PAS诱导的可塑性降低，提示皮质兴奋性和可塑性改变可能持续存在，即使临床运动障碍轻微。

**3.1.6 结局**
大多数AD-GTPCHd患者对多巴胺能治疗的反应极好至满意，且稳定。所需左旋多巴剂量通常无需增加，甚至可能减少。部分患者报告长期缓解，症状消失数年，甚至停药后，后复发，重新用药后反应恢复。纵向神经生理学研究未见临床或功能进展证据，左旋多巴反应持续与皮质兴奋性和运动网络完整性保持相关。约15-30%的治疗患者存在残留运动体征，男性较女性更常见，早期发病（<6岁）者残疾更严重。左旋多巴诱导的异动症通常轻微、非进行性，剂量减少后缓解。传导现象罕见。极少数患者左旋多巴不耐受或无效，而抗胆碱能药物可改善肌张力障碍。双侧丘脑底核（STN）深部脑刺激（DBS）对运动波动和异动症有显著改善。妊娠：AD-GTPCHd与正常妊娠和分娩相容，无自然流产增加证据，继续或调整多巴胺能治疗可预防神经症状，无不利影响证据。

**3.2 常染色体隐性BH4代谢障碍**
**3.2.1 症状与自然史**
四种常染色体隐性障碍（AR-GTPCHd、PTPSd、SRd、DHPRd）具有相似的表型谱，通常于婴儿期或儿童早期发病。特征为：神经发育停滞和/或倒退；运动障碍（肌张力减退、运动减少、震颤、动眼危象）；自主神经和行为障碍。治疗延迟导致神经和认知损害，对治疗反应较差。较罕见的晚期表现（如DRD或肌张力障碍-帕金森综合征）在SRd、PTPSd和AR-GTPCHd中均有报告。代谢生物标志物（血HPA、尿蝶呤模式、CSF蝶呤和单胺代谢物）有助于鉴别。PTPSd、DHPRd和约50%伴HPA的AR-GTPCHd可通过新生儿筛查在症状前识别并受益于早期治疗。诊断时已有症状的患者预后较差。但即使早期治疗，DHPRd患者面临严重癫痫和神经功能恶化风险更高。晚期治疗患者癫痫风险更高。然而，部分早期治疗且代谢控制良好的DHPRd患者仍出现严重耐药性癫痫，可能由于中枢叶酸缺乏症（CFD）。SRd和AR-GTPCHd患者在治疗前婴儿期和儿童早期罕见癫痫。PTPSd成人患者癫痫仅持续存在。死亡率在DHPRd中最高，其次是PTPSd，晚期或未治疗者更高。AR-GTPCHd死亡较少，SRd和PCCDd无死亡。遗传背景与PTPSd和DHPRd的较轻表型相关。

**3.2.2 临床随访**
常染色体隐性BH4缺乏症的随访侧重于监测神经发育和运动障碍的治疗反应、代谢异常，以及某些情况下出现的神经生理和神经影像学改变。目前临床结局知识主要基于回顾性观察研究。最近一项国际协作研究使用标准化指标（IQ、生活质量、行为问卷）进行了横断面回顾性研究，包括早期和晚期治疗患者。发育商（DQ）和IQ是最常用的认知结局测量。尽管多巴胺在高级认知功能（尤其是执行功能[EF]）发展中的作用已确立，且EF影响适应性行为（AB），但仅少数研究纳入了标准化工具评估年轻成人患者的EF和AB。精神障碍的发生最近才成为系统观察的重点。即使在早期治疗患者中，智力残疾和精神障碍的高风险也强调需要使用标准化工具进行仔细监测。非运动症状：睡眠障碍是BH4缺乏症患者的常见问题，因血清素耗竭所致，在SRd中最常见。躯体生长在儿童中应密切监测，若生长迟缓或停滞，应考虑生长激素（GH）和促甲状腺激素（TSH）缺陷。

**3.2.3 代谢异常监测**
BH4缺乏症诊断的关键代谢标志物包括血Phe浓度、尿蝶呤排泄模式、CSF蝶呤和生物胺代谢物。其他潜在相关标志物包括CSF 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）和血催乳素。对于HPA患者，监测血Phe水平至关重要。AR-GTPCHd和PTPSd患者中，BH4补充可正常化血Phe水平，这对有癫痫的患者（PTPSd和DHPRd）是优先事项。关于CSF生物胺，约三分之一的AR-GTPCHd和PTPSd患者治疗前HVA和5-HIAA水平正常，DHPRd患者中少数，SRd患者几乎无正常。CSF生物胺正常或轻度耗竭与较轻的临床表现和较好的运动障碍及认知损害结局相关。CSF神经递质系列评估用于优化治疗的价值尚未系统研究。对PTPSd患者CSF数据的回顾性分析显示，5-HIAA和HVA在正常范围内的比例，以及随时间推移降至正常范围以下的比例。结论是，CSF神经递质代谢物的系列评估不应作为早期治疗BH4缺乏症患者的常规随访，因其在治疗决策方面不优于临床观察。但对于治疗无反应或反应低于预期，或出现不同反应，或面临躯体发育迟缓的患者，CSF检查有助于个体化药物治疗。在BH4缺乏症中，DHPRd有发生CFD的风险，因为低脑二氢叶酸还原酶（DHFR）表达和DHFR转向BH4而非THF合成导致脑5-MTHF耗竭。尽管缺乏CSF 5-MTHF与临床结局的系统分析，但DHPRd患者最严重的临床病程和较高的严重癫痫发生率提示CFD可能影响部分患者结局。应建议对出现癫痫或神经功能恶化体征的DHPRd患者进行CSF 5-MTHF监测。生长失败或延迟应排除中枢性GH和甲状腺激素缺乏症。催乳素：结节漏斗多巴胺能通路抑制催乳素分泌。BH4缺乏症中催乳素升高反映脑多巴胺耗竭严重程度，可作为多巴胺再补充和恢复的中心标志物。非麦角类多巴胺激动剂可正常化PTPSd和DHPRd患者的催乳素水平。当催乳素异常时，可作为药物剂量调整和治疗依从性的脑标志物。

**3.2.4 神经影像学监测**
对于早期治疗、无症状的AR-GTPCHd、PTPSd和SRd患者，脑MRI监测并非必要。有症状病例在诊断前常进行MRI检查。额外MRI检查的决定取决于临床状况和检测到的异常。无论疾病如何，出现新症状（如癫痫或神经功能恶化）应促使考虑脑MRI检查，尤其对DHPRd患者。已报告BH4缺乏症患者脑MRI异常率约45-65%，最常见为髓鞘延迟和T2/FLAIR白质高信号，伴皮质萎缩、胼胝体发育不全，以及基底节或小脑钙化（后者尤其见于DHPRd）。PTPSd的神经影像学表现异质性高，从髓鞘延迟和白质异常到完全正常MRI，与神经严重程度无一致相关性。部分系列报告MRI正常。DHPRd的神经影像学发现较其他BH4障碍更多样化，可能反映HPA和继发性CFD的联合效应。皮质萎缩、白质和灰质异常、黑质异常、海马倒转不完全均有报告。CFD相关急性皮质和皮质下高信号改变在两名女孩中报告，一例（125）导致严重多灶性卒中，另一例（124）通过及时叶酸补充改善。AR-GTPCHd或SRd中未见一致神经影像学异常。

**3.2.5 神经生理学检查**
脑电图（EEG）监测是所有出现癫痫发作的BH4缺乏症患者临床随访的一部分。Bozaci等系列中87.5%患者存在非特异性EEG异常。DHPRd患者中89%和PTPSd患者中79%出现病理性EEG模式。Ray等研究中，DHPRd患者显示多灶性发作间期癫痫样放电、高度节律失常或慢波睡眠期电持续状态。早期治疗PTPSd患者队列中EEG异常轻微或缺失，表现为弥漫性背景减慢而无癫痫样放电。一项比较显性和隐性BH4缺乏症患者的临床和神经生理学研究发现，隐性形式患者运动障碍更严重，表现为运动迟缓、运动幅度减小、运动节律不规则，无序列效应，类似于晚期帕金森综合征或非典型帕金森病。运动皮质生理学异常（包括SICI减少和皮质脊髓输入-输出曲线改变）在帕金森病中已有报告。

**3.2.6 结局**
隐性BH4缺乏症结局信息主要基于回顾性观察研究，常包括早期和晚期治疗患者。神经结局因具体酶缺陷、诊断时机和治疗依从性而异。通常，治疗越早，结局越好。但某些疾病（如AR-GTPCHd和PTPSd）中，生化损害严重程度影响临床结局。此外，与PKU不同，早期治疗不能预防所有患者神经损害，相当数量患者尽管治疗仍出现症状。最近一项对86名BH4缺乏症参与者的调查显示，除AD-GTPCHd患者IQ正常外，所有隐性障碍患者存在显著变异。PTPSd患者中诊断年龄与IQ呈负相关，但早期诊断的PTPSd患者也出现低IQ值。行为障碍包括进食失调（AR-GTPCHd）、恐惧恐惧症（PTPSd）和睡眠困难（SRd）。生活质量方面，BH4缺乏症患者报告显著高于其他神经递质障碍患者。根据Novelli等对AR-GTPCHd的综述，最严重生化表型（常伴HPA）在治疗延迟时导致严重神经损害。早期婴儿脑病组中三分之一出现永久性神经发育障碍，约40%进展为致残性全身性运动障碍或痉挛-运动障碍性脑瘫。中等代谢缺陷组中，症状出现14个月内开始治疗的患者结局最佳，从完全正常到持续改善伴或不伴残留局灶性运动异常。延迟治疗与反应差和进展为严重全身性肌张力障碍或痉挛相关，但认知能力相对保留。最轻微代谢改变患者表现与常染色体显性形式重叠，对治疗反应良好。PTPSd患者的临床反应因诊断年龄和治疗时机而异。延迟诊断和晚期治疗的患者显示持续神经损害。但长期随访显示，在BH4和神经递质前体补充下，运动和智力能力逐渐持续改善。晚期治疗患者中，最严重形式全量表IQ从45平均增加至约63，中等表型患者接近临界智力功能。除认知改善外，运动症状和自主神经症状在治疗6-12个月内显著减轻。尽管早期诊断和持续治疗，部分患者仍存在细微残留神经精神表现。在Manti等报告的队列中，超过一半患者（包括新生儿筛查和晚期诊断者）出现不同程度神经损害，严重代谢表型患者（72%）显著高于轻度表型（约三分之一）。运动障碍最常见，影响近半数队列，包括运动迟缓、舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、抽动、共济失调和震颤。自主神经功能障碍和睡眠障碍也较常见，智力残疾在严重生化和晚期治疗患者中更常见。关于早期治疗患者的认知结局，治疗开始于第一个月或第二个月内者IQ正常或边缘性；其他研究描述早期童年发育迟缓，但学龄期IQ达正常范围，然后老年个体轻度下降；其他队列尽管早期干预仍显示持续神经发育障碍。轻度PTPSd患者早期诊断后，即使停药或仅BH4补充，仍保持神经和认知稳定。关于PTPSd年轻成人患者的EF和适应性行为，使用标准化工具的研究显示延迟治疗患者EF严重受损，部分患者在BRIEF和VABS-II上超过临床界值，半数以上患者符合精神障碍诊断标准。Schuler等报告在PTPSd患者中添加选择性MAO-B抑制剂司来吉兰显著改善临床状态，减少左旋多巴需求约40%，某些患者可减少5-HTP剂量。关于SRd，治疗前最常见症状为全面发育迟缓导致智力残疾、延髓功能障碍、运动障碍伴日间波动、构音障碍和共济失调，以及睡眠紊乱。症状通常始于婴儿期，平均发病年龄约7个月，但诊断常显著延迟。尽管左旋多巴后运动和延髓功能显著持续改善，中重度认知困难常持续存在，但部分患者报告认知改善，且早期治疗可完全缓解神经和发育障碍。最近报告了SPR和DHFR杂合变异导致的较轻表型，表现为儿童期或青春期下肢运动性肌张力障碍，进展为肌张力障碍-帕金森综合征伴锥体束征。DHPRd可能是BH4缺乏症中最严重疾病，与延迟诊断的较差临床结局和高神经后遗症负担相关，而早期治疗患者中也有意外高比例残留神经损害。J?ggi等报告10名患者中仅2名（分别在1个月和3周龄治疗）无智力残疾，其余均为轻至重度残疾，包括神经损害和运动障碍（8/10）及严重癫痫（6/10）。癫痫可早期出现，也可在严格治疗下于儿童期后期发生。尽管早期治疗，爱尔兰队列中两名成人患者仍存在神经合并症，而两名最年轻患者（最后一次随访时17个月和9个月）显示正常精神运动发育。较新系列支持早期单胺能补充在预防永久性神经残疾方面的作用。两名经新生儿筛查诊断的DHPRd患者，尽管标准治疗，仍存在残留运动行为症状和波动性高催乳素血症，但引入普拉克索后显著改善。一名9岁患者出现急性帕金森综合征和自主神经功能障碍，后经历严重抑郁。一名16岁男孩出现缓慢进行性帕金森综合征。剪接缺陷和非保守错义突变与严重临床表型和不良结局相关。

**3.2.6.1 妊娠**
Gi?ewska等描述了一名18岁诊断PTPSd女性的两次妊娠。第一次妊娠中，患者继续BH4、左旋多巴/卡比多巴和5-HTP治疗，BH4剂量逐渐增加以维持血Phe在推荐范围，尽管出现先兆早产、妊娠期糖尿病和阴道炎，妊娠仍导致31周早产女婴伴宫内生长迟缓，神经检查显示轻度左侧痉挛性偏瘫，诊断为痉挛性偏瘫型脑瘫，8岁时IQ=127但残留运动缺陷。第二次妊娠足月分娩健康男婴，IQ=110。一名DHPRd成年女性经历三次妊娠：第一次分娩健康婴儿（紧急剖宫产），第二次14周流产，第三次分娩另一健康婴儿。一项多中心回顾性研究描述了7名不同BH4缺乏症女性的16次妊娠，总体耐受良好，产科结局大多有利，1次流产，少数并发症（早产、宫内生长受限），均似乎与标准药物治疗无关。

**3.3 未来临床研究建议**
BH4缺乏症当前治疗基于非对照临床试验或生化背景推导，因此从未建立标准化临床工具来测量治疗效果。表3总结了当前用于评估儿童和成人运动障碍临床损害的标准化工具，涵盖运动和非运动症状。对于BH4缺乏症儿童，使用年龄特异性测试评估神经发育损害是强制性的，应考虑运动障碍有效药物剂量可能不足以预防或改善认知损害。许多标准化工具可用于评估儿童、青少年和成人的认知、适应和行为问题。临床随访应根据神经损害严重程度、患者年龄、治疗反应和依从性、药物不良事件及合并症（包括行为和精神障碍）进行安排。

**4 结论**
BH4缺乏症导致脑中单胺能神经递质的早期和持续耗竭，从出生至成年期扰乱神经和精神功能。结局研究（常合并早期和晚期治疗患者，有时包括不同诊断）仍报告高比例患者经历持续的神经、认知和行为残疾。缺乏评估这些疾病所致神经损害的标准化方法当前是全面理解许多临床方面的限制因素，阻碍基于个体残疾特征的个体化治疗。开放问题涉及疾病长期结局以及每种疾病特定风险的决定因素。除少数特定情况下需要的代谢和仪器检查外，未来研究需要标准化的功能损害临床评估以优化治疗和识别结局预测因子。