99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT用于表征晚期分化型甲状腺癌中FAPI摄取表型和代谢-间质异质性：一项前瞻性单中心影像-影像组学研究

《Frontiers in Immunology》：99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT for characterizing FAPI uptake phenotypes and metabolic-stromal heterogeneity in advanced differentiated thyroid carcinoma: a prospective single-center imaging-radiomics study

　　

目的：晚期和转移性分化型甲状腺癌（DTC），特别是放射性碘（RAI）难治性疾病，以空间异质性肿瘤生物学和有限治疗选择为特征。成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）靶向成像可能提供间质相关肿瘤表型的非侵入性成像相关，但在缺乏免疫组织化学或多组学验证的情况下，示踪剂摄取不应被解释为FAP表达的直接组织证据。本项探索性研究评估了99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT在表征晚期DTC中FAPI摄取表型和代谢-间质成像异质性中的应用。方法：采用骨架跃迁和构象约束策略设计了一种喹诺酮衍生的FAPI药效团，并用99mTc进行放射性标记。从2024年6月至2025年2月，前瞻性纳入经病理证实的DTC且伴有局部晚期、复发、淋巴结转移或远处转移的患者于本单中心观察性研究。因研究设计为首项探索性临床影像-影像组学分析，未进行正式样本量计算。所有患者在一周内接受了全身99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT和¹⁸F-FDG PET/CT检查。分析了病灶检测、生物分布、肿瘤-背景比（TBR）、双示踪剂一致性和FAPI摄取表型的探索性影像组学分类。结果：共纳入17例患者，103个病灶。99mTc-FAPI-YQ3的平均TBR为6.8±2.3，平均病灶直径为2.69±1.35 cm。双示踪剂表型包括FDG阳性/FAPI阳性一致病灶（54/103，52.4%）、FDG阳性/FAPI阴性病灶（44/103，42.7%）和FDG阴性/FAPI阳性病灶（5/103，4.9%）；未观察到FDG阴性/FAPI阴性病灶。总体粗一致率为52.4%，Cohen kappa为-0.0955（P=0.0477），阳性类Jaccard指数为0.524。99mTc-FAPI-YQ3对甲状腺床病灶（19/21）和骨病灶（7/8）的检出率高，对淋巴结病灶（18/29）的检出率中等，对肺病灶（10/40）的检出率有限。在探索性病灶水平影像组学分析中，逻辑回归模型在训练集上的AUC值为0.951，验证集为0.927，五折交叉验证为0.874。结论：99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT似乎是评估晚期DTC中FAPI摄取表型的一种可行且易得的方法。双FDG-FAPI成像提供了代谢-间质成像异质性的初步证据，但结果应被解释为成像表型，而非经验证的组织FAP表达。需要进一步开展包含组织病理学、免疫组织化学、多组学和患者水平验证的前瞻性研究。

### 研究背景与意义

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）总体预后良好，但约10%-20%的患者会逐步进展至局部晚期、复发或远处转移，其中部分肿瘤丧失浓聚放射性碘（radioactive iodine，RAI）的能力，演变为RAI难治性远处转移性DTC（RAIR-DTC），构成甲状腺癌相关死亡的主要原因。传统解剖影像难以充分评估此类疾病的生物学侵袭性与病灶间异质性。分子影像，尤其是¹⁸F-FDG PET/CT，虽已在高危DTC中广泛验证，但FDG主要反映肿瘤细胞糖酵解及炎症代谢状态，无法直接表征肿瘤微环境中的间质成分。成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）是活化癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）膜上的丝氨酸蛋白酶，在基质重塑、免疫调节、血管生成及治疗耐药中发挥核心作用。FAP抑制剂（FAP inhibitor，FAPI）靶向成像可提供间质相关肿瘤表型的非侵入性成像相关，但示踪剂摄取不能直接等同于组织FAP表达。本项研究旨在评估新型^99mTc标记的FAPI示踪剂^99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT在晚期DTC中表征FAPI摄取表型及代谢-间质成像异质性的价值，论文发表在《Frontiers in Immunology》。

### 主要关键技术方法

本研究为前瞻性单中心探索性影像-影像组学分析，于2024年6月至2025年2月连续纳入17例经病理证实的晚期DTC（均为乳头状甲状腺癌）患者（共103个病灶），所有患者在一周内完成全身^99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT与¹⁸F-FDG PET/CT检查。示踪剂设计采用骨架跃迁与构象约束策略，以^99mTc标记喹诺酮衍生的FAPI药效团。图像判读由两名核医学医师独立进行，将病灶分为FDG阳性/FAPI阳性、FDG阳性/FAPI阴性、FDG阴性/FAPI阳性及FDG阴性/FAPI阴性四种双示踪剂成像表型。影像组学分析利用3D Slicer手动勾画三维感兴趣容积，提取SPECT/CT影像特征，并训练七种机器学习分类器（支持向量机、线性判别分析、逻辑回归、自适应增强、LASSO逻辑回归、决策树、朴素贝叶斯），以五折交叉验证评估模型稳定性。

### 研究结果

**3.1 患者与病灶特征**
共103个病灶，平均直径2.69±1.35 cm，FDG SUVmean为11.05±7.53，FDG SUVmax为15.5±10.8。^99mTc-FAPI-YQ3的平均肿瘤-背景比（TBR）为6.8±2.3。

**3.2 ^99mTc-FAPI-YQ3的生物分布**
生理性摄取见于鼻黏膜、口腔、唾液腺、甲状腺、心脏、肝脏、胆囊、胰腺、泌尿系统、女性生殖器官及骨骼肌，与已知FAPI示踪剂分布一致。

**3.3 双示踪剂一致性与代谢-间质成像异质性**
103个病灶中，54个（52.4%）呈FDG阳性/FAPI阳性，44个（42.7%）呈FDG阳性/FAPI阴性，5个（4.9%）呈FDG阴性/FAPI阳性，未见双阴性病灶。粗一致率52.4%，Cohen kappa为-0.0955（P=0.0477），阳性类Jaccard指数0.524，表明两示踪剂一致性低。研究人员指出，负kappa值可能受技术差异（PET与SPECT空间分辨率、层厚、呼吸运动）、病灶大小、视觉阈值分类及无双阴性病灶所致的类别不平衡影响。该结果提示，FDG阳性/FAPI阳性表型可能反映代谢活性与FAPI摄取一致的病灶；FDG阳性/FAPI阴性表型可能为代谢主导型；FDG阴性/FAPI阳性表型可能为FAPI主导型，易被FDG单模态低估。

**3.4 按解剖部位的病灶检出率**
^99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT对甲状腺床病灶（19/21，90.5%）和骨病灶（7/8，87.5%）检出率高，对淋巴结病灶（18/29，62.1%）检出率中等，对肺病灶（10/40，25.0%）检出率有限；而¹⁸F-FDG PET/CT相应检出率分别为85.7%、100%、93.1%及100%。肺微小转移灶及小型淋巴结病灶的检出受限，主要归因于SPECT较低空间分辨率、层厚差异、呼吸运动及部分容积效应，生物性FAPI摄取变异亦可能参与。

**3.5 基于影像组学的FAPI摄取表型分类**
103个病灶的SPECT/CT影像特征经七种分类器评估，逻辑回归模型表现最均衡：训练集AUC 0.951，验证集AUC 0.927，五折交叉验证AUC 0.874。所选影像组学特征包括Idmn、Idn等，但研究人员强调这些特征为FAPI摄取的影像衍生相关，而非组织FAP表达的验证性生物标志物。

### 讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究中FAPI摄取被解释为间质相关过程的成像表型，而非直接组织FAP表达的证明，因未进行配对免疫组化或多组学验证。与既往DTC中⁶⁸Ga-FAPI PET/CT研究（Fu等发现可优于FDG PET/CT检测转移；Chen及Mu等亦报道阳性结果）相比，本项SPECT/CT研究对甲状腺床及骨病灶检出率较高，但对肺及淋巴结病灶检出率低于FDG PET/CT，故^99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT应视为FDG PET/CT的补充而非替代。本示踪剂具有^99mTc易获取、无需发生器、成本低及SPECT/CT设备普及等实际优势，但未与⁶⁸Ga-FAPI等直接比较。双示踪剂低一致性（负kappa与Jaccard指数0.524）不仅源于生物学异质性，也受PET/SPECT分辨率差异、病灶大小及视觉阈值等技术因素影响。FDG阳性/FAPI阴性病灶（42.7%）可能对应代谢活跃但FAP阳性成纤维基质有限的病灶，或受缺氧、坏死、炎症浸润及部分容积效应影响。本队列未发现双阴性病灶，可能反映对晚期疾病的入选偏倚。影像组学逻辑回归模型虽呈现高区分度，但属于病灶水平随机拆分，存在患者内病灶相关性及性能高估风险，应视为假设生成性结果。

**研究结论（翻译）**
^99mTc-FAPI-YQ3 SPECT/CT似乎是评估晚期DTC中FAPI摄取表型的一种可行方法。双FDG-FAPI成像提供了复发和转移性病灶中代谢-间质成像异质性的初步证据，影像组学可能为FAPI摄取模式的分类提供定量框架。由于未进行基于组织的免疫组化或多组学验证，FAPI摄取和影像组学特征应被解释为成像表型或初步成像相关，而非FAP阳性间质激活的验证性生物标志物。需要开展包含患者水平验证、与已建立FAPI示踪剂直接比较、病理证实及纵向预后数据的大规模前瞻性研究。