综述：免疫调节用于卒中相关性肺炎：动物模型中机制洞察和新兴治疗策略的系统综述

《Frontiers in Immunology》：Immunomodulation for stroke-associated pneumonia: a systematic review of mechanistic insight and emerging therapeutic strategies in animal models

　　

背景与目的：卒中相关性肺炎（SAP）是一种主要的感染性并发症，会增加卒中后的死亡率。卒中诱导的免疫抑制被认为是SAP的关键驱动因素，支持了免疫调节的理论依据。本综述系统概述了SAP的免疫病理学，并评估了免疫靶向策略。方法：遵循PRISMA指南，研究人员系统检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Embase，以获取关于SAP免疫机制和免疫调节疗法的研究。结果：研究人员纳入了38项研究。来自临床前模型的证据表明，卒中严重程度破坏了免疫稳态，通过多层次网络驱动SAP。全身免疫抑制主要由交感神经系统（SNS）过度激活介导，诱导脾脏萎缩、淋巴细胞凋亡和先天免疫细胞（如iNKT细胞）功能受损，而下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的贡献似乎较小。此外，胆碱能抗炎通路（CAP）的持续激活可能损害肺部的抗菌防御。以单核细胞介导的T细胞死亡为代表的主动细胞间抑制已被确定为可能进一步损害免疫力的潜在机制。新出现的证据还提示，肠-肺轴（例如肠道屏障功能障碍和微生物失调）的破坏、局部肺部改变以及关键免疫分子（例如α-MSH、CD147）的失调是SAP发展的潜在促成因素。针对这些机制的干预措施（例如iNKT细胞激活剂）已在临床前模型中显示出前景。结论：本综述系统地综合了SAP的机制基础，并确定了新兴的免疫调节干预措施。虽然临床前证据令人鼓舞，但大多数策略仍处于实验阶段，其临床转化需要进一步充分验证。

论文主体部分总结如下：

**1 引言**
卒中是全球第二大死亡原因及长期残疾的主要病因，其发病率随人口老龄化上升，预计2030年将达2300万。加重这一社会医疗负担的重要因素是卒中后感染的高风险。系统评价和meta分析报告称，30%的急性卒中患者发生感染，肺炎发生率高达10%，与死亡率增加相关。尽管SAP是紧迫的临床问题，但有效的预防和治疗策略仍有限，主要归因于对其发病机制认识不足。预防性抗生素治疗的失败进一步凸显了当前治疗策略的局限性。近期研究逐渐揭示卒中诱导的全身免疫抑制增加细菌感染易感性，并与SAP发展密切相关。免疫调节方法在动物模型中的治疗潜力日益得到证实。因此，本系统综述旨在全面概述SAP的免疫机制和正在发展的免疫调节疗法，具体目标是：系统总结SAP发生发展的关键细胞和分子免疫机制，并批判性讨论当前针对免疫系统的药物预防或治疗策略。

**2 方法**
检索策略涵盖PubMed、Embase、Scopus和Web of Science至2025年8月30日，使用关键词组合。纳入标准为：在实验性卒中模型中评估肺部炎症或肺部感染结局的研究；研究卒中后肺炎的免疫机制（如免疫细胞、炎症因子、信号通路）的研究；研究针对免疫系统的SAP治疗策略的研究。排除标准包括聚焦其他疾病免疫机制、未评估肺部炎症/感染、非全文、评论、会议摘要等。两名研究人员独立筛选并提取数据，使用SYRCLE偏倚风险评估工具进行方法学质量评价。

**3 结果**
**3.1 纳入研究概述**
共纳入38项研究（2003-2025年）。主要动物模型包括：大脑中动脉闭塞（MCAO）模型、卒中后细菌接种模型、胶原酶诱导的脑出血（ICH）模型、卒中后气管内脂多糖（LPS）滴注模型和软脑膜血管热凝固模型。其中最常见的为局灶性脑缺血模型MCAO，诱导卒中后免疫抑制和肺部感染，严重程度与梗死体积相关。第二个最常见的模型是复合卒中后细菌接种模型，通过鼻内或气管内接种特定细菌（如肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌）模拟卒中后肺炎。此外，气管内LPS滴注模型可规避活菌的生物安全限制，稳定诱导急性中性粒细胞浸润和促炎细胞因子释放的肺部炎症。

**3.2 SAP的免疫机制**
脑损伤特征，特别是梗死体积，被确定为卒中后感染风险的关键决定因素。两项研究表明，大面积梗死诱导更严重的全身免疫抑制，显著增加肺炎等感染并发症风险。Liesz等人和Shim等人证实，梗死体积而非位置是免疫抑制和感染的主要驱动因素。

**3.2.1 卒中诱导的全身免疫抑制**
**3.2.1.1 交感神经系统（SNS）**
六项动物研究表明，卒中后SNS过度激活在介导全身免疫抑制和促进细菌性肺部感染中发挥核心作用。早期研究发现，卒中后儿茶酚胺释放引发淋巴细胞凋亡和干扰素-γ（IFN-γ）产生受损，导致T辅助细胞1（Th₁）/Th₂失衡和自发性细菌性肺炎。β-受体阻滞剂普萘洛尔可减轻淋巴细胞功能障碍和细菌感染，改善存活率。后续研究深入发现，去甲肾上腺素能信号改变肝脏恒定自然杀伤T细胞（iNKT细胞）功能，介导全身免疫抑制；激活iNKT细胞逆转免疫抑制并预防感染。卒中诱导脾脏B细胞（特别是边缘区B细胞）大量丧失，导致捕获血源性抗原能力和循环IgM下降，普萘洛尔可逆转这些损伤。脾脏NK细胞也经历萎缩和数量减少，由SNS和HPA轴共同介导。然而，最近的Shim等人研究报道，在其实验条件下，β₂-肾上腺素能受体（β₂AR）基因敲除或药物阻断并未减少卒中后肺部感染，提示β₂AR在SAP中的作用可能具有模型或情境依赖性。

**3.2.1.2 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴**
两项研究关注HPA轴在SAP中的作用。Prass等人表明，抑制HPA轴可预防淋巴细胞凋亡，但未减少细菌感染，表明HPA轴在驱动肺部感染方面的作用不如SNS关键。Liu等人研究显示，HPA轴与SNS共同参与卒中后脾脏萎缩和外周NK细胞数量减少，联合阻断两轴显著增强NK细胞介导的免疫防御。总体而言，HPA轴似乎是促进SAP的神经免疫失调中的贡献成分而非主要驱动因素。

**3.2.1.3 胆碱能抗炎通路（CAP）**
CAP由迷走神经释放的乙酰胆碱（ACh）介导，与巨噬细胞等免疫细胞上的α₇烟碱型乙酰胆碱受体（α₇nAChR）结合，抑制促炎细胞因子产生。然而，卒中后该通路的持续激活可能矛盾地损害肺部基本抗菌防御。Lafargue等人发现，药理抑制或基因敲除α₇nAChR可减轻铜绿假单胞菌肺炎诱导的肺损伤和死亡率，而激活受体则加重损伤。Engel等人证实，抑制胆碱能信号（迷走神经切断或α₇nAChR缺陷小鼠）可逆转卒中后肺部免疫低反应性并预防肺炎。但Jagdmann等人报道，单个nAChR亚基的基因缺失未能增强肺炎链球菌的清除，提示介导肺防御受损的特异性nAChR亚基仍有待确定。

**3.2.1.4 主动细胞间免疫抑制**
Roth等人报道，卒中诱导表达Fas配体（FasL）的单核细胞群体，通过黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体依赖的IL-1_β分泌，促进旁观者T细胞凋亡。药理学抑制该通路可改善T细胞存活并减少卒中后细菌感染。该研究识别出炎症小体依赖的单核细胞激活作为损伤后T细胞死亡的一种先前未认识的机制，挑战了当前关于损伤后淋巴细胞减少症的范式。

**3.2.2 肺部免疫学变化**
七项动物研究表明缺血性卒中可在肺部诱导局部炎症反应并破坏免疫稳态。Samary等人报道，局灶性脑缺血24小时内引发弥漫性肺泡损伤、超微结构破坏、肺部促炎介质（TNF-α、IL-6_β）升高以及肺泡巨噬细胞吞噬功能受损。Austin等人观察到支气管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬细胞和中性粒细胞增加，IL-1_β mRNA上调。Xu等人显示NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体敲除减轻了卒中相关肺损伤。Chen等人最近揭示，缺血性卒中诱导下丘脑室旁核（PVN）谷氨酸能神经元凋亡，减弱对迷走神经背侧运动核（DMV）胆碱能神经元的兴奋性驱动，导致肺部副交感神经张力降低，损害α₇nAChR依赖的CAP，从而释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1），最终通过Toll样受体4（TLR4）/晚期糖基化终末产物受体（RAGE）信号驱动过度炎症和肺炎。卒中还显著改变肺部免疫细胞组成，肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和CD11b⁺树突状细胞比例增加，而CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、B细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞比例减少，伴随多种肺部趋化因子降低。

**3.2.3 肠-肺轴**
三项研究表明卒中可诱导肠道屏障功能障碍和肠道菌群失调，进而影响全身和肺部免疫状态。Stanley等人显示，在肺部检测到的细菌源自宿主肠道，卒中诱导的肠道通透性增加先于细菌向外周组织播散。Zhang等人描述了脑出血模型中该轴线的动态时间线：全身免疫抑制在第3天达到高峰，随后进行性肠道屏障破坏，第7天出现肠道源性细菌向肺部移位和感染。然而，Diaz-Marugan等人发现，卒中诱导淋巴细胞减少和肺及其他器官的广泛机会性共生菌定植，肠道屏障受损伴随补体和NF-κB局部激活、肠道调节性T细胞减少、γδ T细胞和Th₁/Th₁₇表型转变。尽管抗炎治疗完全消除了肠道菌群中肠杆菌科的增生，但并未预防其在肺部的定植，提示肠道细菌扩张本身并不直接导致卒中后感染。

**3.2.4 免疫分子和信号通路**
四项动物研究提示特异性免疫分子可能调节卒中后肺炎易感性。Schulte-Herbrüggen等人发现，脑缺血后迅速上调的神经肽α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）通过α-MSH受体1（MC-1R）增加小鼠自发性肺炎易感性。Ritzel等人聚焦于免疫抑制性分化簇200-分化簇200受体1（CD200-CD200R1）信号轴，该通路缺失显著增加卒中后自发性呼吸道细菌感染发生率。Jin等人提供初步证据识别CD147为卒中后肺部免疫失调的潜在调节因子，抑制CD147可改善异常肺部炎症和免疫反应并减少细菌感染。Roth等人提出损伤后免疫抑制和继发性感染可能至少部分由AIM2炎症小体依赖的信号级联驱动。

**3.3 SAP的免疫调节疗法**
**3.3.1 抑制SNS**
大量动物证据表明，药理学抑制过度SNS激活是逆转卒中后免疫抑制和预防SAP的潜在有效策略。非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔是研究最广泛的干预措施。Prass等人证实普萘洛尔显著减少卒中后细菌负荷和死亡率，且保护作用具有剂量和时间依赖性，早期干预至关重要。后续研究识别其保护机制：阻止脾脏边缘区B细胞丧失、改善脾脏NK细胞功能。在模拟吸入性肺炎的模型中，预防性普萘洛尔可预防细菌吸入后肺炎的发生。但疗效具有靶特异性和双重效应。例如，普萘洛尔的保护作用依赖于肝脏iNKT细胞，对iNKT细胞缺陷小鼠无效。不同药物疗效差异大，选择性β₂-肾上腺素能受体激动剂克仑特罗虽减少细菌负荷，但增加脑梗死体积。

**3.3.2 抑制HPA轴**
动物证据显示，阻断HPA轴可改善特定卒中后免疫细胞缺陷，但预防全身感染的作用有限。Prass等人发现，RU486处理虽使脾细胞凋亡率恢复至假手术水平并防止外周淋巴细胞减少，但未能减少血液或肺部的细菌负荷。Liu等人显示，联合给予普萘洛尔和RU486显著增强NK细胞介导的肺炎免疫防御。

**3.3.3 抑制CAP**
Lafargue等人使用卒中合并铜绿假单胞菌肺炎模型，发现α₇nAChR特异性抑制剂甲基牛扁亭可显著减轻既往卒中对肺部损伤和死亡率的影响，而α₇nAChR激动剂预处理则加重肺损伤。

**3.3.4 免疫细胞调节**
Prass等人显示输注功能性T细胞和NK细胞显著减少卒中后细菌负荷和死亡率。Wong等人发现用α-半乳糖神经酰胺激活肝脏iNKT细胞可逆转卒中诱导的全身免疫抑制并预防感染。Jin等人发现他汀类药物辛伐他汀通过调节线粒体凋亡通路减轻脾脏萎缩和凋亡，降低自发性肺部细菌感染易感性。Li等人报道骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）通过释放富含抗菌肽dermcidin的迁移小体，增强肺部巨噬细胞功能，发挥直接抗菌和免疫调节双重作用。

**3.3.5 细胞因子和免疫信号通路调节**
针对神经肽，Schulte-Herbrüggen等人发现MC-1R拮抗剂agouti可减少肺部细菌负荷。Zhao等人报道orexin-A减轻卒中诱导的免疫抑制和肺部细菌负荷。在细胞因子调节方面，Prass等人发现全身性IFN-γ显著减少细菌负荷，但Jagdmann等人观察气管内IFN-γ未能预防自发性感染。Dames等人显示粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）改善外周和肺部白细胞计数及细胞因子反应。Zhang等人发现IL-33虽提供神经保护但加重肺部感染，联合抗生素可保留益处。Zhang等人报道IL-37转基因小鼠同时减轻脑损伤和细菌性肺部感染。针对细胞表面分子和信号通路，Jin等人显示抗CD147抗体减轻卒中后肺损伤和感染，通过调节肺部γδ T细胞中IL-17A表达和增强NK细胞及CD4⁺ T细胞的IFN-γ表达。Roth等人发现caspase-1抑制剂VX765改善T细胞存活并减少肺部细菌负荷。McCulloch等人报道IgM富集的静脉注射免疫球蛋白（IgM-IVIg）有效补充卒中后耗竭的IgM，改善清除卒中相关细菌性肺部感染。

**3.3.6 肠-肺轴调节**
Miao等人发现中药复方GCis通过增强外周免疫和肠道黏膜免疫屏障预防ICH后肺部感染。Wang等人发现通腑醒神胶囊（TFXS）通过调节肠道菌群失调、逆转鞘脂代谢紊乱和修复肠道屏障，在脑、肺和肠道产生协同抗炎和保护作用。

**3.4 偏倚风险评估**
纳入的38项研究的方法学质量评估显示中等质量。在选择偏倚方面，大多数研究在“随机序列生成”、“基线特征”和“分配隐藏”领域被评为不清楚。在实施偏倚方面，约75%的研究在“随机饲养”中为低风险，但超过半数在“参与者和人员设盲”上不清楚。检测偏倚方面，所有研究缺乏“随机结局评估”信息，但超过半数在“结局评估设盲”上为低风险。失访偏倚方面，三项研究为高风险，其余不清楚。所有研究在报告偏倚和其他偏倚方面均为低风险。

**4 讨论**
讨论部分主要评述了动物模型与临床现实之间的对齐与差距。跨物种揭示的基石机制是卒中诱导的SNS过度激活，驱动免疫抑制事件级联。动物研究中β受体阻滞剂逆转缺陷并降低肺炎风险，临床上也观察到急性卒中患者出现淋巴细胞减少和单核细胞功能障碍，血浆皮质醇和肾上腺素与感染风险相关，以及IFN-γ水平降低。但临床转化仍有争议，部分回顾性分析显示β受体阻滞剂可降低SAP发生率和死亡率，而其他队列研究和前瞻性试验未能证实。HPA轴在SAP中起辅助作用，单独抑制HPA轴不能减少感染。CAP呈现双重作用，临床观察中胆碱能活性增加与较大梗死面积和较高肺炎风险相关，但精确的药理学尚不清楚。肠-肺轴的作用正在被重新定义，早期证据显示肠道屏障破坏促进细菌移位，但最近研究质疑这种移位的必要性，证明消除肠道生态失调不能阻止肺部定植。肠道可能主要通过调节全身免疫代谢状态而非作为病原体来源起作用。局部肺部免疫微环境改变在动物研究中得到证实，临床研究也显示中性粒细胞氧化爆发受损可独立预测感染。直接恢复免疫功能的治疗策略（如输注淋巴细胞、间充质干细胞、激活iNKT细胞、给予GM-CSF、抑制AIM2炎症小体）在临床前研究中显示前景，但细胞因子疗法的效果依赖于给药途径和时机。临床转化面临的六大挑战包括：免疫系统衰老差异（大多数研究使用年轻动物而卒中主要影响老年人）、合并症的缺失（如高血压、糖尿病）、干预时间窗（临床无法实现卒中后立即给药）、免疫激活可能加剧神经炎症的风险、卒中严重程度的异质性以及感染微生物学的变异性。

**5 结论与未来研究方向**
结论指出，SAP的发病机制可能源于多层次免疫失调网络，从卒中触发的神经内分泌系统过度激活导致全身淋巴细胞耗竭和功能抑制，延伸到局部肺部免疫微环境紊乱以及新出现的肠-肺轴功能障碍证据。基于上述机制，针对特定通路的免疫调节策略（如β受体阻滞剂抑制交感过度激活、调节关键细胞因子、干预肠道微生物）在临床前研究中显示出预防潜力。未来研究应聚焦于：开发局部免疫调节策略（如吸入给药）、探索联合治疗模式（如免疫调节剂与抗生素组合）、结合可靠生物标志物进行严格设计的前瞻性临床研究以确定最佳干预时机和获益患者亚群，以及对多靶点整合疗法（如中药）进行进一步机制研究。