《Frontiers in Immunology》：Divergent immunometabolic reprogramming in psoriasis and atopic dermatitis: a tale of two inflammatory skin diseases
银屑病（PSO）与特应性皮炎（AD）是临床最常见的两类慢性炎症性皮肤病。长期以来，二者在病理免疫学分类中被归入“Th17/IL-17 vs. Th2/IL-4-IL-13”的对立模型。然而近十年随着免疫代谢学的兴起，学界对慢性炎症性疾病的认知发生了显著转变：免疫细胞内的代谢通路不再仅被视为提供能量的辅助系统，而是决定细胞分化与效应功能的核心调控网络。银屑病的关键特征包括糖酵解上调、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）活化、胆固醇代谢异常及角质形成细胞的Warburg样代谢；AD则以表皮神经酰胺合成缺陷、必需脂肪酸代谢紊乱、色氨酸-犬尿氨酸通路破坏及芳香烃受体（AhR）信号异常为其独特代谢谱。本文系统梳理了银屑病与AD中角质形成细胞及免疫细胞的代谢重编程差异通路，总结了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等关键分子的作用机制，进一步探讨了二甲双胍、他汀类药物、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂、AhR调节剂等代谢靶向药物的差异化治疗潜力。值得注意的是，HIF-1α、PPARγ、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）等共同调控因子在两种疾病中的表达趋势相反。最后，本文讨论了上述代谢物靶向药物的差异化治疗前景。本研究在统一的代谢免疫学框架下对银屑病与AD进行对比，旨在阐明二者如何从相似的炎症反应演变为临床表现迥异的疾病状态，为未来基于代谢机制的个体化治疗提供新的理论基础。
1 Introduction
银屑病全球患病率约为2%–3%，以表皮过度增殖、异常分化及真皮层IL-17/IL-23轴介导的炎性浸润为核心特征，典型皮损表现为厚壁、覆银白色鳞屑的红斑斑块，常伴关节、心血管及代谢综合征相关系统性并发症。特应性皮炎（AD）是另一类高负担慢性炎性皮肤病，儿童患病率达15%–20%，成人维持在7%–10%，核心表现包括皮肤屏障破坏、皮肤干燥、剧烈瘙痒及复发性湿疹样皮损，免疫学特征为Th2主导表型、IL-4与IL-13高表达、IgE水平升高及嗜酸性粒细胞浸润。尽管二者均为T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，其分子病理学沿多个关键轴线分化：银屑病以IL-17A、IL-22及IFN-γ为主导，角质形成细胞过度增殖；AD以IL-4、IL-13及IL-31为主导，角质形成细胞分化受损、皮肤屏障缺陷。二者同时存在Th22/IL-22组分及一定程度的混合细胞因子重叠，因此差异体现为优势极性而非绝对对立。临床上，靶向IL-17与IL-23的生物制剂彻底改变了银屑病的治疗格局，而度普利尤单抗、tralokinumab及JAK抑制剂已成为AD的主流靶向治疗方案，这种对比使得针对两种疾病共性与差异的比较研究具有重要价值。
从组织病理学层面，二者的结构差异预示了后续的代谢分化：二者共享慢性T细胞驱动性皮病的基础特征，均可见表皮棘层肥厚、局灶性角化不全及乳头层血管周淋巴细胞浸润，但差异具有诊断意义。银屑病斑块表现为规则性棘层肥厚伴真皮乳头延长、颗粒层消失、角质层及棘层中性粒细胞聚集（Munro微脓肿及Kogoj海绵状脓疱）及真皮乳头毛细血管扩张迂曲，尽管存在显著的过度增殖，其渗透屏障仍相对完好。AD皮损急性期以海绵水肿为主，慢性斑块期以苔藓样变为主，淋巴细胞浸润中伴随嗜酸性粒细胞；其定义性功能异常为脂质而非增殖性改变：角质层总神经酰胺显著降低，长链（C24–C26）神经酰胺占比减少而短链神经酰胺增加，游离脂肪酸含量降低，导致屏障的脂质“灰浆”结构不完整。从病理学角度，AD以上述表皮脂质代谢显著减退为特征，而银屑病以角质形成细胞过度增殖伴相对完整的脂质屏障为核心。这种组织学分化直接对应下文所述的代谢差异：银屑病呈现糖酵解主导、过度增殖、促血管生成的代谢程序，AD则呈现脂质缺乏、屏障缺陷的代谢程序。双重视角的整合为本文讨论的代谢异质性提供了具体的疾病特异性锚点。
近十年免疫代谢学研究揭示核心事实：T淋巴细胞、髓系细胞甚至非免疫细胞的代谢通路不仅满足能量需求，更主动塑造细胞表型与效应功能。静息T细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）及脂肪酸氧化（FAO）维持稳态；经TCR及共刺激信号活化后，细胞迅速切换为以糖酵解及谷氨酰胺代谢为主的合成代谢状态，该转换受PI3K-AKT-mTOR、AMPK、HIF-1α及Myc等信号节点的协同调控。不同T细胞亚群的代谢偏好已被系统表征：效应T细胞及Th17细胞偏好糖酵解；调节性T细胞（Tregs）及记忆T细胞偏好FAO与OXPHOS；Th2细胞依赖更活跃的脂质合成及中度糖酵解，但其对mTORC2的依赖性不同于Th17细胞。这些发现引出了具有临床意义的问题：在Th17主导的银屑病与Th2主导的AD中，机体的代谢重编程是否也存在相应的分化？
现有免疫代谢学综述多单独聚焦银屑病或仅讨论AD的脂质代谢与屏障功能，虽有研究在转录组、蛋白质组及免疫学层面直接比较两种疾病，但仍缺乏围绕共享代谢调控因子、整合角质形成细胞、T细胞亚群、髓系细胞及固有淋巴样细胞的系统性综合对比。此类对比可揭示单疾病研究中不可见的规律：HIF-1α在银屑病角质形成细胞及Th17细胞中均上调并促进糖酵解，而在AD中的作用更为复杂，可能与屏障修复及角质形成细胞分化相关；mTOR在银屑病皮损中显著活化，而在AD中mTOR的作用呈双向性，既发挥促分化效应，也参与Th2极化。整合上述看似分散的发现，研究人员可勾勒出“共享代谢节点—分化通路”的分叉模型。两种疾病中存在大量代谢标志物，包括糖酵解酶（GLUT1、HK2、PFKFB3、PKM2、LDHA）、乳酸传感器GPR81、氧传感器HIF-1α、mTORC1/mTORC2及AMPK能量感知轴、脂质合成调控因子SREBP1/2、SCD1及ELOVL家族、神经酰胺合成机器、核受体PPARα/γ、AhR–色氨酸–犬尿氨酸轴及LAT1等氨基酸转运体。本文通过上述对比筛选出两种疾病中分化最一致的节点——主要为HIF-1α及糖酵解程序、mTOR轴、SREBP/PPAR控制的脂质程序，以及作为共享但反向调控枢纽的AhR，系统分析角质形成细胞、T细胞亚群、髓系细胞及ILCs等核心细胞的代谢特征，并探讨这些差异对治疗策略的启示。
2 Metabolic divergence in keratinocytes glycolysis-dominated vs. lipid metabolism imbalance
本节核心论点为银屑病与AD角质形成细胞并非同一细胞的炎症程度差异，而是处于碳源分配方向的代谢决策两端：银屑病角质形成细胞将葡萄糖导向有氧糖酵解及乳酸生成，呈现类似肿瘤的Warburg状态以驱动快速增殖；AD角质形成细胞无法维持构建角质层屏障所需的脂质合成程序。2.1节描述银屑病中的糖酵解功能亢进，2.2节阐述AD中的脂质合成功能缺陷，直接呈现能量底物选择的差异。
2.1 Psoriatic keratinocytes: upregulated glycolysis and Warburg-Like metabolism
银屑病皮损角质形成细胞增殖活性显著增强，表皮 transit 时间缩短，终末分化标志物（丝聚蛋白、兜甲蛋白、 involucrin）表达模式异常。代谢组学与转录组学研究一致显示，银屑病皮损中关键糖酵解酶（HK2、PFKFB3、PKM2、LDHA、GLUT1/SLC2A1）表达上调，乳酸生成增加，该现象与肿瘤细胞的Warburg效应在分子层面高度相似——即使在有氧条件下，角质形成细胞仍优先将葡萄糖代谢为乳酸。机制上，IL-17A与IL-22通过STAT3及NF-κB通路诱导HK2、PFKFB3等糖酵解酶表达，并稳定HIF-1α蛋白；HIF-1α进一步增强糖酵解、刺激VEGF释放并促进血管生成，与银屑病组织学中血管过度增生的发现一致。靶向抑制HK2、PKM2或PFKFB3可显著减轻咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病样模型的表皮增生与炎症。
值得注意的是，乳酸不仅是代谢终产物，更是重要的信号分子。组蛋白乳酸化作为新发现的表观遗传修饰，已被证实调控巨噬细胞极化与免疫稳态。近期研究显示，乳酸可通过GPR81受体促进IL-23/IL-17通路，加剧银屑病样炎症。
2.2 AD keratinocytes: lipid metabolic imbalance and barrier defects
AD角质形成细胞最显著的代谢异常为脂质代谢紊乱。早在1991年即有研究报道AD患者角质层神经酰胺水平降低，后续研究证实AD皮损中总角质层神经酰胺水平及长链神经酰胺（C24–C26）比例下降，短链神经酰胺增加，该脂质谱导致角质层“砖墙结构”中的灰浆成分缺失，经皮水分丢失增加，外源性过敏原及微生物更易穿透。机制上，IL-4与IL-13通过STAT6通路下调脂质合成关键酶——硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）及极长链脂肪酸延伸酶（ELOVL）家族成员的表达。脂质组学分析直接证实AD皮损中长链神经酰胺减少、短链神经酰胺增加，且该变化归因于Th2细胞因子。此外，丝聚蛋白（FLG）基因功能缺失突变是AD最重要的遗传易感因素之一，其降解产物（反式尿刊酸、吡咯烷酮羧酸）减少进一步加剧pH失衡、屏障损伤及炎症。
更重要的是，AD角质形成细胞的能量代谢同样存在异常，但方向与银屑病相反：AD皮损中糖酵解相关基因表达无显著升高，而脂肪酸合成相关通路（SREBP、SCD1、FASN）及PPARα/γ信号被抑制，提示AD角质形成细胞处于“脂质匮乏”状态，难以维持角质层屏障所需的脂质合成。
2.3 Comparisons and critical nodes
对比两种疾病角质形成细胞的代谢谱可见：银屑病角质形成细胞以“高糖酵解、高乳酸、高HIF-1α、增殖活跃但屏障相对完整”为特征；AD角质形成细胞则以“脂质合成低下、神经酰胺缺乏、PPARα/γ抑制、屏障破坏”为核心。HIF-1α、AhR及SREBP是两种疾病代谢通路分化的关键节点，这种代谢分化与二者独特的细胞因子环境（IL-17/IL-22 vs. IL-4/IL-13）密切相关，可能是相应免疫微环境驱动角质形成细胞代谢重塑的直接结果。
2.4 Sebaceous glands: a second, disease-divergent source of skin lipids
角质形成细胞并非唯一塑造皮肤脂质环境的上皮细胞。皮脂腺供应大部分皮肤表面脂膜，其在炎症性皮肤病中的改变日益受到关注。近期对人类皮损及非皮损区的空间转录组分析显示，银屑病与AD的皮脂腺均表达核心脂质处理机器（FASN、SCD/FADS家族、PPARG、FABP7、APOC1），但存在疾病特异性分化：AD中差异表达基因聚集于脂质代谢（如ACAD8、FADS6、EBP）及Th2相关的脂质调节酶HSD3B1；而银屑病皮脂腺区以炎症及干扰素相关转录本（如SERPINF1、IFIT1/3、DDX58）为主。该模式与上述角质形成细胞的分化相呼应——AD侧重脂质与屏障生物学，银屑病侧重炎症与糖酵解程序，表明AD的脂质缺陷不仅限于角质形成细胞神经酰胺合成，还延伸至腺体皮脂分泌。皮脂腺受累为脂质vs糖酵解对比增加了第二个独立轴线，提示代谢分化作用于整个毛囊皮脂腺单位而非仅角质形成细胞。目前关于两种疾病皮脂细胞的详细代谢流数据仍较匮乏，这是未来研究的具体空白领域。
3 Metabolic preferences of T cell subpopulations: the Th17 vs. Th2 divergence
对比Th17（银屑病相关）与Th2（AD相关）细胞的代谢通路比单纯对比细胞类型更具信息量，两条通路承载了大部分分化：其一为糖酵解：Th17分化高度依赖糖酵解及HIF-1α，对2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）敏感，由mTORC1维持；而Th2细胞仅呈中度糖酵解，更依赖氧化磷酸化，且基本不依赖HIF-1α（HIF-1α甚至可能拮抗Th2定向）。其二为脂质代谢：尽管两个亚群均使用脂质合成酶ACC1，但用途不同——Th17细胞中从头脂肪酸合成及SREBP2驱动的胆固醇合成支持增殖及RORγt活性；而Th2细胞中PPARγ依赖的脂质处理及脂肪酸氧化支持IL-4驱动的效应功能。平行解读可见，糖酵解vs脂质的分裂与第2节所述角质形成细胞分化高度平行。后续小节依次呈现糖酵解与HIF-1α/mTOR轴（3.1节）、脂质代谢（3.1–3.2节）、Tregs（3.3节）及氨基酸代谢（3.4节）的证据。
3.1 Metabolic characteristics of Th17 cells: glycolysis-HIF-1α dependence
Th17细胞的代谢偏好已得到较好表征。HIF-1α是Th17分化的关键代谢转录因子，其失活显著抑制Th17分化同时促进Treg分化；HIF-1α通过促进RORγt表达及FoxP3降解，作为Th17/Treg平衡的开关。代谢层面，Th17细胞高度依赖糖酵解，对2-DG极度敏感；mTORC1通过4E-BP1/eIF4E及HIF-1α维持其糖酵解状态。与机制研究一致，对银屑病皮损T细胞的直接代谢分析（包括scRNA-seq及流式细胞代谢分型）证实，皮损Th17细胞具有高糖酵解活性、高HIF-1α表达及高mTOR活性；靶向糖酵解（2-DG、PFKFB3抑制剂）、HIF-1α及mTOR（雷帕霉素）的策略在IMQ模型中均有效。
脂质代谢也参与Th17命运决定：乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）介导的从头脂肪酸合成是Th17分化所必需的，抑制或敲除ACC1可特异性抑制Th17分化并使其向Treg重定向。胆固醇代谢通路同样参与其中：SREBP2介导的胆固醇合成激活RORγt功能，胆固醇衍生物7-脱氢胆固醇是RORγt的内源性配体。
3.2 Metabolic characteristics of Th2 cells: a flexible combination of oxidative phosphorylation and lipid metabolism
相较于Th17细胞，Th2细胞的代谢偏好长期被忽视，近期研究开始填补这一空白。Th2细胞依赖PPARγ介导的脂质代谢维持效应功能，删除PPARγ可显著减轻Th2介导的过敏性气道炎症。类似地，脂质代谢酶ACC1在Th2分化中起关键作用，但其作用机制与Th17细胞不同：ACC1在Th17中促进膜脂质合成以支持快速增殖，而在Th2细胞中则与IL-4产生相关。
Th2细胞对mTORC2的依赖性高于mTORC1，PI3K-Akt-mTORC2通路缺失会损害其分化。HIF-1α在Th2分化中的作用相对有限，部分研究甚至显示HIF-1α抑制Th2分化，这与Th17细胞对HIF-1α的高度依赖性形成鲜明对比。
AD皮损中浸润的Th2及Th22细胞表现出活跃的氧化磷酸化及脂质合成基因高表达。值得注意的是，除Th2细胞外，Th22及Th17细胞（尤其在亚洲人群及儿童AD中）也参与AD发病，提示AD的代谢谱可能比传统“单一Th2”模型更为复杂。
3.3 Tregs and metabolic homeostasis: a common metabolic dysregulation in both diseases
两种疾病中均有Treg数量或功能异常的报道。代谢层面，Treg偏好脂肪酸氧化（FAO）及氧化磷酸化（OXPHOS），其线粒体功能由FoxP3及PGC-1α维持。AMPK活化促进Treg分化，而mTORC1过度活化抑制Treg。银屑病皮损中高mTOR、高糖酵解的微环境已被充分记录，该环境预期会破坏局部Treg稳定性。AD皮损中是否存在等效的代谢状态尚未明确：目前仍缺乏AD皮损中mTOR活性及糖酵解通量的直接测量数据。因此，研究人员将确定的结论限定于银屑病，而将AD中任何共享的“代谢-免疫调节失衡”视为待验证的假说而非既定特征。
3.4 Amino-acid metabolism: a shared dependency with subset-specific tuning
除葡萄糖与脂质外，氨基酸处理是区分效应T细胞与调节性T细胞的第三层代谢维度，与两种疾病均相关。抗原受体 engagement 上调系统L转运体SLC7A5（LAT1）；SLC7A5缺失会消除Th1及Th17分化所需的mTORC1及Myc依赖的代谢转换，同时不影响Treg诱导。谷氨酰胺酶依赖的谷氨酰胺分解同样具有双重功能——其为Th17分化所必需，但限制Th1/CTL效应程序，因此其阻断对这些亚群产生相反影响；精氨酸可用性则将T细胞重编程为有利于存活的记忆样氧化状态。这些观察结果与疾病对比相映射：银屑病皮损中Th17偏倚、mTOR高表达的环境预期高度依赖LAT1介导的大中性氨基酸摄取及谷氨酰胺分解；与此一致的是，CD69控制的LAT1对色氨酸的摄取及AhR依赖的IL-22分泌已在银屑病皮肤中直接证实。AD的Th2程序相对而言对谷氨酰胺及LAT1的依赖性较低，与其较低的糖酵解及mTORC1水平相符。因此，氨基酸转运体及谷氨酰胺酶是潜在但尚未充分探索的代谢分化点及干预靶点；目前尚缺乏银屑病与AD皮损的头对头测量数据。
4 Metabolic reprogramming of myeloid cells, DCs, and ILCs
本节核心论点为先天及髓系区室遵循角质形成细胞与T细胞已确立的糖酵解vs脂质分化模式：银屑病以糖酵解型M1样巨噬细胞、糖酵解型树突状细胞（DCs）/浆细胞样树突状细胞（pDCs）及ILC3为主；AD以脂质/OXPHOS导向的M2样巨噬细胞、炎症性表皮树突状细胞（IDECs）及脂滴依赖的ILC2为主。以下小节依次提供各细胞类型的证据。
4.1 Macrophage polarization and metabolism
巨噬细胞极化与代谢密切相关：M1巨噬细胞偏好糖酵解、戊糖磷酸途径及三羧酸循环中断（伴随琥珀酸及衣康酸积累）；M2细胞偏好OXPHOS及FAO。Tannahill等揭示了琥珀酸通过HIF-1α依赖机制驱动IL-1β表达；Mills等进一步证实琥珀酸脱氢酶（SDH）支持促炎巨噬细胞的代谢转换；Lampropoulou等鉴定出衣康酸作为SDH抑制剂及关键抗炎代谢物。银屑病皮损中M1样巨噬细胞占主导，糖酵解上调，HIF-1α蛋白积累；AD皮损中M2样巨噬细胞参与Th2反应的放大，但其代谢特征仍未完全明确。
4.2 Dendritic cells and plasmacytoid DCs
树突状细胞区室遵循角质形成细胞及T细胞中观察到的相同糖酵解vs脂质逻辑。TLR驱动成熟后，常规DCs迅速切换至糖酵解并增加脂质合成，以驱动膜扩张及细胞因子输出。银屑病中该糖酵解程序占主导：皮损常规DCs（cDC2）及浆细胞样DCs（pDCs）依赖糖酵解；pDCs通过I型干扰素（IFN-α）参与疾病启动，其需求通过mTOR驱动的糖酵解得到满足。AD中的主要抗原呈递群体不同：炎症性表皮树突状细胞（IDECs）通过FcεRI–IgE轴呈递过敏原，其代谢偏向脂肪酸氧化及氧化磷酸化而非糖酵解。因此在先天抗原呈递细胞层面，DC区室再现了上述银屑病糖酵解、AD氧化/脂质分裂的特征。
4.3 ILC2 and lipid metabolism
2型固有淋巴样细胞（ILC2）是AD的关键参与者。研究表明ILC2功能依赖脂滴形成及脂肪酸氧化，外源性脂肪酸可增强其IL-13产生；进一步研究揭示脂滴代谢调控气道炎症中ILC2的致病性。这些发现提示AD中ILC2与脂质代谢异常可能存在双向反馈环路。尽管产生IL-17/IL-22的ILC3存在于银屑病中，但其代谢特征不如ILC2明确。
5 Metabolic interactions between keratinocytes and immune cells
两种疾病中最清晰的代谢物介导串扰范例为色氨酸–犬尿氨酸通路及其下游对芳香烃受体（AhR）的激活。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）及色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）介导色氨酸降解为犬尿氨酸，后者作为AhR的内源性配体调控免疫平衡。AD皮损中AhR信号异常已被广泛报道，部分研究发现AD皮损中IDO1表达异常及犬尿氨酸/色氨酸比值降低。AhR激动剂tapinarof在中重度AD及银屑病中均显示出疗效，提示AhR是连接两种疾病代谢-免疫轴的关键节点。
6 Branching pathways of shared metabolic nodes
本文核心论点为少量调控节点为两种疾病所共享，但被反向调控，这些节点总结于表1。其中五个节点值得单独讨论：mTOR、AMPK、HIF-1α、PPARγ/PPARα受体及SREBP。每个节点首先陈述分化方向，再提供支持证据。
6.1 mTOR
mTOR在两种疾病皮损中均显著活化。银屑病中，mTORC1通过4E-BP1及S6K1驱动角质形成细胞增殖及Th17极化；AD中，mTOR通过STAT6/Th2调控脂质代谢并影响角质形成细胞分化。雷帕霉素在两种疾病模型中均显示一定疗效，但作用机制不完全相同。
6.2 AMPK
AMPK作为能量感受器，抑制糖酵解并促进脂肪酸氧化（FAO）及自噬。AMPK激活剂（二甲双胍、AICAR）在银屑病模型中显示出抗炎及抗增殖效应；AD模型中AMPK也被报道可改善皮肤屏障。但两种疾病中AMPK通路的基线状态可能存在差异：银屑病皮损中AMPK活性显著降低，提示处于代谢应激状态；关于AD皮损AMPK状态的报道不一致。
6.3 HIF-1α
如前所述，HIF-1α在银屑病角质形成细胞、Th17细胞及髓系细胞中普遍升高；HIF-1α在AD中的作用仍存在争议，部分研究提示HIF-1α在屏障修复及角质形成细胞分化中发挥保护作用，可能与银屑病中的作用形成对比。
6.4 PPARγ and PPARα
PPARγ及PPARα是参与脂质代谢及抗炎的关键核受体。银屑病皮损中PPARγ表达下调，其激动剂（吡格列酮）具有有益效应；AD中PPARα/γ表达亦降低，PPARα激动剂可促进屏障修复。两种疾病在PPAR通路上的方向似乎一致——均受益于“激活”——但具体下游免疫机制存在差异。
6.5 SREBP
SREBP1与SREBP2分别调控脂肪酸与胆固醇合成。银屑病皮损中SREBP1/2表达异常及胆固醇代谢紊乱与系统性合并症（动脉粥样硬化、代谢综合征）相关；AD中SREBP介导的脂质合成下调是屏障功能障碍的关键机制。SREBP失调在两种疾病中呈相反趋势：银屑病中上调及紊乱，AD中被抑制。
7 The potential for differentiated metabolic targeted therapy
共享节点/分化通路模型的治疗意义直接明确：抑制糖酵解、HIF-1α或mTOR的药物应更利于银屑病；恢复脂质合成及屏障功能的药物应更利于AD；少数作用于两种疾病共享节点（二甲双胍、PPAR及AhR激动剂、JAK抑制剂）的干预措施可同时获益，但通过不同的下游机制。以下小节结合图4及表2，沿此轴线整理候选药物。
7.1 Metformin
二甲双胍通过激活AMPK、抑制mTOR及调节糖酵解发挥抗炎抗增殖作用。流行病学研究显示，合并糖尿病的银屑病患者使用二甲双胍后皮损改善；多项临床试验证实二甲双胍作为银屑病辅助治疗的有效性。尽管特应性皮炎（AD）中的证据相对有限，理论上AMPK激活有利于屏障修复。
7.2 Statins
他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，下调胆固醇合成。银屑病与心血管疾病高风险相关，多次报道他汀类药物可改善银屑病皮损。但关于他汀类药物对AD影响的数据有限，其可能通过抑制脂质合成对AD屏障产生不利影响，需谨慎使用。这是“代谢分叉”指导差异化药物治疗的经典范例。
7.3 PPARγ and PPARα agonists
吡格列酮在银屑病的小型临床试验中显示出一定疗效；外用PPARα激动剂可改善AD的皮肤屏障。两种疾病均受益于PPAR激活，但靶向亚型及剂型存在差异。
7.4 AhR modulators
AhR激动剂tapinarof已被FDA批准用于成人银屑病（2022年）及中重度AD（2024年），其代谢-免疫机制涉及Nrf2抗氧化通路、AhR-IL-17/Th17调控及屏障修复。
7.5 Glycolysis inhibitors
2-DG、PFKFB3抑制剂及PKM2调节剂在银屑病动物模型中显示出疗效，但临床转化仍处于早期阶段。糖酵解抑制目前不被视为AD的主流策略。
7.6 Ceramide replacement and lipid metabolism modulation
外用合成神经酰胺、磷脂酰胆碱前体及含烟酰胺的保湿剂可改善AD屏障，这类辅助治疗在银屑病中无明确适应证。两种疾病代谢相关药物的差异化潜力总结于图4及表2。
8 The metabolic axis from a comorbidity perspective: from the skin to the system
银屑病与代谢综合征、肥胖、糖尿病及心血管疾病等合并症的关联已确立。这种合并症不仅源于慢性炎症，还与免疫代谢轴的系统性失调相关：IL-17与胰岛素抵抗、HIF-1α与动脉粥样硬化、SREBP与脂质代谢异常之间存在多重交叉联系。AD的系统性代谢合并症曾被认为罕见，但近期研究开始揭示AD与心血管事件及代谢综合征存在中度关联；在某些人群中，AD也与肥胖相关。两种疾病的系统性代谢异常呈现不同模式：银屑病倾向于“代谢综合征样”特征，AD偏向“屏障-免疫-脂质代谢失衡”，但均提示治疗需关注全身层面。
两种疾病处理的另一系统性层面为肠-皮肤轴。微生物代谢物，尤其是短链脂肪酸（SCFAs）乙酸、丙酸及丁酸，从肠道微生物组到达皮肤，通过受体GPR43（FFAR2）及GPR109A以及抑制组蛋白去乙酰化酶发挥作用，促进Treg诱导并抑制IL-17驱动的炎症。银屑病皮肤中SCFA感应受体GPR43及GPR109A表达下调，其表达可被外用丁酸盐恢复，将肠道来源的代 谢信号直接与定义银屑病的IL-17轴相关联。两种疾病的肠道微生物组均存在菌群失调，但方向不同——银屑病与产SCFA taxa减少及促炎、Th17许可
