前循环脑梗死的炎症-血小板协同评分的开发和内部验证：一项探索性病例对照研究

《Frontiers in Neurology》：Development and internal validation of an inflammation-platelet synergy score for anterior circulation cerebral infarction: an exploratory case-control study

　　

背景：在动脉粥样硬化血栓性卒中发病机制中，炎症和血栓形成通路相互交互，然而联合评估这些标志物以区分前循环脑梗死患者与高危对照的研究仍不充分。研究人员旨在通过一项探索性病例对照框架，开发并内部验证一种炎症-血小板协同评分（inflammation-platelet synergy score）。方法：这项回顾性病例对照研究纳入了2018年1月至2024年6月期间的203例前循环脑梗死患者和98例伴有颈动脉粥样硬化的高危对照。协同评分整合了6个参数：C反应蛋白（CRP）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、血小板计数、内中膜厚度（IMT）以及不稳定斑块状态。使用受试者工作特征（ROC）分析结合bootstrap内部验证评估区分性能。进行决策曲线分析以评估潜在临床效用。风险分层在低风险（0–2分）、中风险（3–4分）和高风险（5–7分）类别中进行评估。结果：病例组与对照组相比，CRP（中位数6.2 vs. 3.5 mg/L，p < 0.001）、MPV（10.64 vs. 9.64 fL，p < 0.001）和IMT（1.16 vs. 0.90 mm，p < 0.001）显著升高。协同评分表现出良好的区分能力（AUC = 0.824；95% CI: 0.781–0.867；乐观校正AUC = 0.812），优于所有单个标志物（AUC范围：0.582–0.762）。决策曲线分析在一系列临床相关的阈值概率（20–60%）范围内显示出正向净获益。脑梗死患病率从低风险组的36.0%逐步增加至高风险组的87.2%（OR = 12.10；95% CI: 5.40–27.15；p < 0.001）。在病例组的探索性二次分析中，较高评分与更大的卒中严重程度（Spearman rho = 0.312，p < 0.001）和出院时不良功能结局（低风险组51.6% vs. 高风险组85.3%；趋势检验P < 0.001）相关。结论：在这项探索性病例对照研究中，炎症-血小板协同评分使用常规可用参数，对前循环脑梗死展现出良好的区分能力。这些初步发现需要在任何临床考虑应用之前，通过事件前生物标志物测量的前瞻性验证。

**研究背景**

缺血性卒中是全球第二大死因和第三大致残原因，其中前循环脑梗死（涉及颈内动脉及其分支供血区）是最常见的亚型，常导致偏瘫、失语和认知障碍等严重神经功能缺损。动脉粥样硬化血栓性卒中的发病机制涉及炎症与血栓形成通路的复杂交互：C反应蛋白（CRP）作为系统性炎症标志物，可通过补体激活、组织因子诱导和增强血小板反应性参与血栓形成；血小板形态学指标如平均血小板体积（MPV）和血小板分布宽度（PDW）反映血小板活性；颈动脉内中膜厚度（IMT）和斑块形态标志血管病变负荷。尽管单个炎症或血小板标志物已被广泛研究，但联合评估这些标志物以区分前循环脑梗死患者与高危对照的研究仍不充分。基于此，研究人员开展了一项探索性病例对照研究，旨在开发并内部验证一种整合炎症与血小板参数的协同评分。

**研究概述**

研究人员在《Frontiers in Neurology》发表了一项回顾性病例对照研究，纳入203例前循环脑梗死患者和98例高危对照（均伴有颈动脉粥样硬化），开发并内部验证了炎症-血小板协同评分（inflammation-platelet synergy score）。该评分包含CRP、MPV、PDW、血小板计数、IMT和不稳定斑块状态6项参数，展现出良好的区分能力（AUC = 0.824），优于任何单个标志物，且与卒中严重程度和功能结局存在探索性关联。这些初步发现强调联合评估在免疫血栓形成（immunothrombosis）框架中的潜在价值，但需前瞻性验证。

**关键技术方法**

研究为单中心（齐齐哈尔医学院附属第二医院神经内科）回顾性病例对照设计，时间跨度2018年1月至2024年6月。关键方法包括：（1）通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定各标志物最佳阈值（基于Youden指数），并使用多变量逻辑回归筛选独立预测因子以构建评分系统（点值基于回归系数大小）；（2）内部验证采用bootstrap重抽样（1,000次迭代）估计乐观校正AUC；（3）决策曲线分析（DCA）评估净获益；（4）风险分层基于总分（0–2低风险、3–4中风险、5–7高风险）并计算趋势检验。样本队列来源已注明。

**研究结果**

**基线特征**：病例组（n = 203）与对照组（n = 98）在年龄（66.9±10.3 vs. 64.1±10.9岁，p = 0.034）、糖尿病患病率（42.9% vs. 25.5%，p = 0.003）方面存在显著差异；性别、高血压、血脂异常、吸烟及他汀使用无显著差异。

**炎症与血小板参数**：病例组CRP（中位数6.2 vs. 3.5 mg/L，p < 0.001）、MPV（10.64±1.30 vs. 9.64±1.08 fL，p < 0.001，Cohen's d = 0.84）、PDW（15.13±2.76% vs. 13.71±2.08%，p < 0.001）显著升高；血小板计数轻微降低（217.2±62.6 vs. 233.5±45.3 ×10⁹/L，p = 0.010）；IMT（1.16±0.28 vs. 0.90±0.21 mm，p < 0.001，Cohen's d = 1.05）及不稳定斑块比例（65.0% vs. 26.5%，p < 0.001）均显著增高。

**相关性分析**：Spearman相关显示CRP与MPV弱正相关（ρ = 0.129，p = 0.025）；协同评分与NIHSS（ρ = 0.312，p < 0.001）及mRS（ρ = 0.287，p < 0.001）呈中等正相关。

**多变量逻辑回归**：调整协变量后，CRP > 3.0 mg/L（OR = 3.38，95% CI: 2.27–5.03）、IMT ≥ 1.0 mm（OR = 2.72，95% CI: 2.04–3.63）、不稳定斑块（OR = 2.15，95% CI: 1.55–2.98）、MPV > 10.2 fL（OR = 1.86，95% CI: 1.39–2.49）和PDW > 15.5%（OR = 1.50，95% CI: 1.10–2.04）为独立预测因子；血小板计数 < 150×10⁹/L未达显著性（p = 0.268）。协同评分每增加1分，脑梗死风险升高2.31倍（OR = 2.31，95% CI: 1.88–2.84）。

**区分性能**：协同评分AUC = 0.824（95% CI: 0.781–0.867），优于各单个标志物（AUC范围0.582–0.762，DeLong检验p < 0.008）；bootstrap校正AUC = 0.812。最佳阈值（≥3分）的灵敏度84.7%、特异度56.1%、阳性预测值80.0%、阴性预测值63.9%、准确度75.4%。

**决策曲线分析**：在阈值概率20–60%范围内，协同评分提供正向净获益。

**敏感性分析**：去除血小板计数后，5参数评分AUC = 0.819，与完整评分无显著差异（p = 0.412），但基于病理生理学保留该成分。

**风险分层**：低风险组脑梗死患病率36.0%，中风险组75.2%（OR = 5.38），高风险组87.2%（OR = 12.10），趋势检验p < 0.001。

**参数关系**：散点图显示病例组集中在CRP和MPV双高区域；不稳定斑块与更大IMT相关（1.25±0.28 vs. 0.98±0.20 mm，p < 0.001）。

**临床结局（探索性二次分析）**：在病例组中，中位NIHSS从低风险组4分升至高风险组9分（趋势p < 0.001）；不良功能结局（mRS 3–6）比例从51.6%增至85.3%（趋势p < 0.001），高风险组OR = 5.53（95% CI: 2.08–14.68，p < 0.001）。

**讨论与结论**

讨论部分强调，该研究在免疫血栓形成（immunothrombosis）框架下，证实了联合炎症与血小板标志物可提供超出单个标记的区分信息。CRP代表急性炎症和促血栓活性，血小板形态指数（MPV、PDW）反映血栓性，颈动脉参数（IMT、不稳定斑块）代表血管基质。评分中低血小板计数虽未达统计显著性，但基于血小板消耗机制保留。决策曲线分析提示可能临床获益，但特异度中等（56.1%），需注意假阳性问题。研究局限性包括：回顾性病例对照设计导致因果推断受限（生物标志物在卒中后测量，可能反映急性期反应而非基线状态）、对照为高危人群存在谱偏倚、单中心小样本、连续变量二分类导致信息损失、未纳入所有潜在混杂因素等。结论翻译：在这项探索性病例对照研究中，炎症-血小板协同评分使用常规可用参数，对前循环脑梗死展现出良好的区分能力。这些初步发现需要在任何临床考虑应用之前，通过事件前生物标志物测量的前瞻性验证。