《Frontiers in Neuroanatomy》：Nucleus accumbens GLP-1 signaling and its role in reward and metabolic regulation: a systematic review
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摘要 引言：胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）是一种肠促胰岛素，参与葡萄糖稳态、食欲调节和能量平衡。除了其外周代谢作用，越来越多的证据表明，中枢神经系统内的GLP-1信号调节奖赏相关过程。伏隔核（nucleus
摘要 引言：胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）是一种肠促胰岛素，参与葡萄糖稳态、食欲调节和能量平衡。除了其外周代谢作用，越来越多的证据表明，中枢神经系统内的GLP-1信号调节奖赏相关过程。伏隔核（nucleus accumbens, NAc）作为中脑边缘奖赏通路的关键组成部分，是代谢信号和动机信号汇聚的关键位点。然而，人NAc内GLP-1信号的作用尚不完全清楚。本系统综述旨在综合当前关于NAc中GLP-1表达和受体信号在奖赏及代谢调节中作用的人类研究证据。方法：研究人员于2025年12月对PubMed、Scopus和Web of Science进行了系统检索。纳入评估NAc结构、功能或连接性与GLP-1或GLP-1受体（GLP-1 receptor, GLP-1R）相关的人类研究。研究筛选和数据提取由两位研究者独立完成。结果：从276篇筛选记录中，纳入5项研究，共284名参与者。未发现GLP-1相关改变直接导致孤立NAc激活或GLP-1R表达的一致证据。相反，观察到GLP-1对中脑边缘连接性（特别是NAc与眶额皮层orbitofrontal cortex, OFC之间的连接）的调节作用。讨论：当前人类证据表明，GLP-1主要通过皮质-纹状体连接性（而非NAc局部变化）调节奖赏加工，这为肥胖和成瘾的翻译研究提供了潜在启示。需要进一步开展包含直接药理操作的标准化神经影像学研究，以阐明NAc特异的GLP-1机制。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251250453。
**引言**
胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）是一种肠道来源的肠促胰岛素，对葡萄糖稳态、能量平衡和食欲调节发挥多方面作用。虽然其外周作用（如增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延缓胃排空和减少食物摄入）已明确，但越来越多的证据表明，GLP-1也作用于中枢神经系统，影响摄食行为和奖赏相关过程。GLP-1主要由孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）的神经元产生，并广泛投射到涉及能量稳态和动机行为的前脑结构，包括下丘脑、腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）和伏隔核（nucleus accumbens, NAc）。GLP-1受体（GLP-1 receptor, GLP-1R）在下丘脑、VTA和NAc中广泛表达，NTS中的GLP-1神经元与VTA和NAc形成单突触连接。在VTA内，GLP-1R表达已证实在GABA能神经元中，这些神经元调节向NAc的多巴胺能输出。起源于孤束核（NTS）的GLP-1神经元形成向VTA和NAc的单突触投射，为脑干代谢信号影响奖赏环路提供了解剖学基础。
NAc作为中脑边缘奖赏通路的关键组成部分，整合多巴胺能、谷氨酸能和肽能输入，以调节动机、强化和奖赏估价。近期研究表明，激活NAc内的GLP-1受体（GLP-1R）可减弱美味食物、酒精和精神兴奋剂的奖赏和动机效应，提示存在连接代谢与享乐调节的共享神经化学底物。NAc GLP-1系统被认为是能量稳态和奖赏环路之间的关键界面，为治疗肥胖和成瘾行为提供了潜在靶点。
本系统综述旨在综合当前关于NAc中GLP-1表达和受体信号的文献，聚焦仅来自人类研究的证据，特别强调其在奖赏调节和代谢调节中的生理和行为作用。此外，它检视了NAc中GLP-1信号促进代谢与动机控制整合的机制，并讨论了其对代谢和神经精神疾病的潜在翻译意义。
**方法**
本系统综述依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for a Systematic Review and Meta-analysis, PRISMA）声明和AMSTAR-2关键评估工具进行。由于研究性质，未获得机构审查委员会的伦理批准。综述方案已在Prospero注册（编号：CRD420251250453）。
**选择标准**
纳入标准包括所有人类原始研究（排除系统综述和病例数少于12例的病例系列）。未基于发表语言或日期设置排除标准。
**检索策略**
于2025年12月在三个数据库（PubMed、Scopus和Web of Science）中进行系统检索。检索式见补充表1。此外，对纳入原始研究和相关可用系统综述的参考文献进行筛查，以识别任何其他可能相关的文章。
**研究筛选与数据提取**
去重后，两位作者（MG和JRN）独立参与研究筛选；任何分歧由第三位作者（SIS）解决。首先基于标题和摘要筛选研究，其余研究进入全文评估。尝试联系作者获取未公开的全文。仔细修订入选研究以避免重复人群。纳入研究的数据由两位作者（MG和JRN）独立提取。使用专用表格提取发表年份、国家、研究中心、研究设计、招募时间、样本量、参与者年龄、性别分布、体重指数（body mass index, BMI）和目标病理信息。
**研究质量评估**
关于定性评估，随机临床试验和交叉试验使用Cochrane偏倚风险-2（Risk of Bias-2, RoB 2）工具，观察性研究使用美国国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI）研究质量评估工具。此评估由两位作者（MG和JRN）独立进行，当出现分歧时，经第三方（SIS）审查后通过共识作出决定。纳入文章的证据质量使用推荐、评估、发展和评价分级（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation, GRADE）方法进行评估，分为四个质量等级（高、中、低和极低）。
**结果**
**检索结果**
数据库检索和去重后，筛选276项研究。基于标题和摘要筛选后排除257项。19项研究被检索全文，其中1项无法获取。因此，18项进入全文评估，在此过程中排除13项。全文评估的排除原因包括：未评估NAc特异性结局（n=3）、GLP-1未独立评估（n=4）、动物研究（n=2）和综述文章（n=4）。因此，共5篇已发表文章纳入本系统综述。
**纳入研究特征**
5项研究中，两项为横断面观察性研究。一项包含两个不同部分：来自四个独立安慰剂对照人体实验室实验数据的二次分析和死后病例对照研究。其余两项为随机干预试验：一项随机临床试验（randomized clinical trial, RCT）和一项随机交叉试验。纳入研究在四个大洲的六个不同国家进行：两项来自北美洲，两项来自欧洲，一项来自大洋洲，一项来自亚洲。
共评估284名患者，每项研究12至127名。参与者平均年龄41.95岁。男性参与者占65.5%（n=186）。
**GLP-1评估**
纳入研究中，GLP-1信号的评估使用异质性方法学途径，包括外周激素测量和死后分子定量。三项研究在不同实验条件下评估了外周内源性GLP-1浓度。一项研究在一次急性代谢挑战范式中测量了基线（空腹）和口服葡萄糖负荷（75g）后约75分钟的循环GLP-1水平。一项出版物的两个独立研究：研究1评估了来自四个人体实验室实验的二次分析中循环活性GLP-1浓度，所有实验均包含急性酒精给予；血浆GLP-1浓度事后量化。研究2使用定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, RT-qPCR）在酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）和匹配对照个体的死后人脑组织中量化了NAc及其他脑区的GLP-1R mRNA表达。一项研究在急性实验期间通过系列采血评估了胃内葡萄糖给予前后的内源性胃肠激素（包括GLP-1）。
**GLP-1操作**
两项研究使用不同方法对GLP-1信号进行了药理操作：一项使用GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA）艾塞那肽皮下注射（2 mg，每周一次，共26周）；另一项通过静脉输注艾塞丁（9–39）（Exendin (9–39), 600 pmol/kg/min, 90分钟）进行急性GLP-1受体拮抗。
**奖赏范式和行为评估特征**
两项研究检视食物相关奖赏加工，两项聚焦酒精相关奖赏，一项在不实施任务性奖赏范式下研究肥胖的内在功能网络组织。奖赏阶段包括预期线索反应性（两项）、消费/自我给药（一项）、饱腹感/反馈（一项），以及静息态（一项）。行为评估包括主观饥饿评级和酒精相关测量。没有研究报告NAc GLP-1相关指标与行为结局之间的显著直接关联。
**GLP-1信号对伏隔核活动的影响**
任务性范式中，一项研究显示习惯性添加糖摄入与葡萄糖摄入后NAc食物线索反应性之间存在趋势水平的正相关，但未发现餐后内源性GLP-1浓度与NAc血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）活动之间的显著关联。另一项研究未观察到艾塞那肽治疗组在预设NAc感兴趣区（region-of-interest, ROI）内有显著的BOLD信号变化。静息态分析中，一项研究报告在药理受体拮抗（艾塞丁(9–39)）下，右侧NAc与外侧眶额皮层（lateral orbitofrontal cortex, lOFC）之间连接性增加，左侧NAc无显著效应。另一项研究显示肥胖个体双侧NAc的节点度和效率降低，但未直接操作GLP-1信号。
**伏隔核中GLP-1受体表达**
在AUD个体的死后脑组织中，NAc的GLP-1R mRNA表达与对照组无显著差异，而在海马等区域观察到区域特异性改变。
**伏隔核功能连接发现**
一项研究显示GLP-1R阻断后右侧NAc与lOFC功能连接增加。另一项研究显示肥胖个体中右侧NAc节点度降低、双侧NAc节点效率降低，但未涉及GLP-1操作。无研究使用亚区特异性NAc掩膜。
**多巴胺能通路评估**
一项研究使用多巴胺转运蛋白单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）成像评估多巴胺能标志物，另一项使用VTA种子静息态功能连接分析。未报告GLP-1相关多巴胺能改变的一致证据。
**伏隔核效应方向**
GLP-1相关效应方向不一致：无NAc GLP-1R mRNA差异、无孤立BOLD变化、趋势水平正关联、右NAc连接性增加，以及肥胖中NAc节点指标降低。未观察到孤立NAc激活或受体表达的一致方向模式。
**研究质量**
观察性研究总体偏倚风险中等，RCT总体偏倚风险高（因结局数据缺失），交叉试验评为“有些担忧”。
**讨论**
本综述整合了当前关于人类NAc中GLP-1信号及其作用的证据。总体而言，NAc是GLP-1介导的代谢与奖赏信号整合的理论枢纽，但人类数据异质且匮乏。值得注意的是，在NAc与lOFC之间的功能连接中观察到的结果比孤立NAc激活或分子密度更为一致。主要发现是GLP-1信号似乎调节NAc在更广泛的奖赏和抑制控制回路中的功能连接，而非简单“开启或关闭”核团本身。一项研究表明，内源性GLP-1通常调节或减弱这些区域之间的通信以调节食物奖赏。孤立NAc BOLD信号缺乏显著变化提示，GLP-1在人类中的作用可能比简单减少奖赏中心放电更为复杂，而是作为奖赏信号与反馈整合的过滤器。第二个值得关注的发现是NAc GLP-1R分子表达与临床病理之间的明显分离：AUD个体NAc中GLP-1R mRNA无显著差异，提示GLP-1RA的治疗效果可能不依赖于逆转NAc的预先存在分子缺陷，而是通过药理学增强现有通路或作用于投射到NAc的奖赏环路远端节点。最后，综述强调了习惯性代谢摄入与NAc反应性之间的复杂关系：习惯性糖摄入与葡萄糖负荷后NAc食物线索反应性的趋势水平正关联，以及肥胖个体NAc节点效率降低，提示在慢性营养过剩或代谢功能障碍状态下，NAc处理稳态信号的效率可能降低，导致奖赏缺乏或对食物线索的过度反应。然而，GLP-1水平与行为饥饿评级之间缺乏相关性，凸显了隔离NAc在复杂人类食欲调节中特定贡献的困难。
本综述的局限性包括：仅5项符合资格的人类研究、样本量小（共284名参与者）、方法学异质性大（外周激素测量、药理操作、死后分子分析和神经影像学范式不同）、行为域差异大（食物奖赏、酒精使用、肥胖相关神经改变）、临床人群异质（AUD和肥胖患者的基线奖赏回路改变）、男性居多（限制对女性的普适性）、测量间接（循环GLP-1可能不准确反映中枢GLP-1信号、BOLD信号间接测量、神经影像学空间分辨率不足以区分NAc亚区），以及NAc神经活动与行为结局之间缺乏一致相关性。
**结论**
本系统综述综合了当前关于NAc中GLP-1信号及其在整合代谢和奖赏相关过程中潜在作用的人类证据。现有证据初步提示，GLP-1可能通过皮质-纹状体连接性而非NAc局部变化调节奖赏加工；然而，此模型仍为假设生成性，需要在健康及病理奖赏状态下的人群分层研究中确认。这些发现支持一个模型：GLP-1并非作为奖赏加工的简单抑制因子，而是作为神经调节信号之一，塑造代谢信息与高阶奖赏评估和行为控制的整合。尽管这些发现对肥胖和成瘾等疾病具有翻译相关性，但当前证据基础仍受限于小样本量、方法学异质性以及对中枢GLP-1活性的间接代理测量。此外，神经标志物与行为结局之间的有限对应关系凸显了将分子信号与人类奖赏相关行为联系起来的复杂性。未来研究应优先采用更大、特征明确的队列和标准化神经影像学方法，包括能够解析NAc壳和核心亚区的高分辨率成像，并结合直接检测中枢GLP-1信号的药理和行为范式。
