Gastroenterology：为什么某些结直肠癌对免疫治疗的应答更佳？

大约15%的结直肠癌存在微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复缺陷（dMMR）。这些癌症被认为具有内在的免疫原性，并且对免疫检查点抑制剂的治疗应答更佳。南加州大学等机构的研究人员发现了一种生物反馈回路，它能帮助免疫系统识别并攻击具有MSI或dMMR特征的结直肠癌。

　　

大约15%的结直肠癌存在微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复缺陷（dMMR）。这些癌症被认为具有内在的免疫原性，并且对免疫检查点抑制剂的治疗应答更佳。不过，科学家们尚未完全了解其中的原因。

如今，答案正逐渐变得清晰。南加州大学等机构的研究人员发现了一种生物反馈回路，它能帮助免疫系统识别并攻击具有MSI或dMMR特征的结直肠癌。

在小鼠模型中，他们发现死亡受体5（DR5）和连接酶3（Lig3）这两个基因有助于驱动肿瘤细胞死亡和免疫系统激活的循环。他们还发现，DR5和Lig3活性较高的人类肿瘤更有可能对免疫检查点抑制剂产生应答。

这项研究成果于7月16日发表在《Gastroenterology》杂志上。它提出了一种方法，有望让免疫治疗更有效。

通讯作者、南加州大学凯克医学院的Lin Zhang教授表示：“足够的证据表明，这个反馈回路是解开谜题的重要一环。我们希望这些发现有朝一日能够帮助免疫系统更好地识别癌症，并使癌症对免疫治疗更加敏感。”

为了探究MSI和dMMR癌症为何与众不同，研究人员通过敲除肿瘤细胞中的关键DNA修复基因，构建了该疾病的小鼠模型。然后，他们将这些经过改造的细胞植入健康小鼠体内，观察免疫反应的发生过程。

随着小鼠对肿瘤产生免疫反应，研究人员追踪了细胞信号传导、细胞行为以及基因活性的变化。两个基因——DR5和Lig3——脱颖而出，成为关键因素。

DNA修复缺陷导致肿瘤细胞的DR5基因活性增强，进而引发自身死亡。细胞死亡时会释放染色体外环状DNA（eccDNA），这是一种独立于染色体的闭合环状DNA分子。

当Lig3基因高度活跃时，更多的eccDNA被释放出来。eccDNA反过来又会激活更广泛的免疫反应，形成一个正反馈回路，帮助免疫系统持续攻击肿瘤。

为了验证他们的发现，研究人员随后分析了人类患者的数据。通过观察结直肠癌中的基因表达，他们发现DR5和Lig3活性水平较高的肿瘤对免疫检查点抑制剂的治疗应答更佳。

研究人员表示，这些结果揭示了DNA错配修复缺陷与抗肿瘤免疫之间的功能联系，这可能有助于改善不同MMR状态的肿瘤的免疫治疗。

“这项研究最激动人心的成果之一是，我们发现患者肿瘤中也出现了相同的信号。这表明我们正在发现一种可能具有临床意义的机制，”Zhang教授谈道。

展望未来，研究人员计划探索激活DR5通路或增加eccDNA释放的药物是否能改善免疫治疗的效果。他们还计划研究是否能通过DR5和Lig3来预测哪些患者最有可能从免疫治疗中获益，从而帮助实现个体化治疗方案的选择。

在将这些方法应用于患者之前，还需要开展更多的研究。同时，这些发现也可能会对其他MSI和dMMR癌症产生影响，包括部分卵巢癌和子宫内膜癌。