FPR2缺陷通过抑制小胶质细胞的CSF1/NLRP3炎症小体通路，缓解LPS诱导的小鼠抑郁样行为

《Journal of Neuroinflammation》：FPR2 deficiency alleviates LPS-induced depressive-like behaviors in mice by suppressing the microglial CSF1/NLRP3 inflammasome pathway

　　

摘要

抑郁症是全球最为常见的精神疾病之一，但其发病机制至今仍不明确。本研究旨在探讨先天免疫和炎症的关键调节因子——甲酰肽受体2（FPR2）在腹腔注射后对小鼠脂多糖（LPS）诱导的抑郁相关行为的影响，并阐明其在小胶质细胞中的调控机制。FPR2基因敲除（Fpr2^–/–）可显著减轻LPS诱导的小鼠抑郁及焦虑样行为。LPS会显著提高前额叶皮层和海马区小胶质细胞中FPR2的表达，而神经元中的表达则仅有轻微上升。FPR2缺陷可缓解LPS诱导的小胶质细胞活化，并减少神经元突触功能异常。RNA测序及验证实验表明，FPR2缺失可大幅降低LPS诱导的小胶质细胞NLRP3炎性小体活化及脑内IL-1β水平。从机制上来看，FPR2通过调控CSF1来影响下游的NLRP3活化，而FPR2/CSF1的活化又受其上游配体血清淀粉样蛋白A（SAA）的调控。对公开临床数据集的分析显示，重度抑郁症患者的眶腹侧前额叶皮层以及老年抑郁症患者的血浆中SAA1水平显著升高。这些研究结果表明，SAA/FPR2/CSF1/NLRP3通路通过调控小胶质细胞活化及神经炎症，从而介导LPS诱导的抑郁样行为。

图表摘要

抑郁症是全球最为常见的精神疾病之一，但其发病机制至今仍不明确。本研究旨在探讨先天免疫和炎症的关键调节因子——甲酰肽受体2（FPR2）在腹腔注射后对小鼠脂多糖（LPS）诱导的抑郁相关行为的影响，并阐明其在小胶质细胞中的调控机制。FPR2基因敲除（Fpr2^–/–）可显著减轻LPS诱导的小鼠抑郁及焦虑样行为。LPS会显著提高前额叶皮层和海马区小胶质细胞中FPR2的表达，而神经元中的表达则仅有轻微上升。FPR2缺陷可缓解LPS诱导的小胶质细胞活化，并减少神经元突触功能异常。RNA测序及验证实验表明，FPR2缺失可大幅降低LPS诱导的小胶质细胞NLRP3炎性小体活化及脑内IL-1β水平。从机制上来看，FPR2通过调控CSF1来影响下游的NLRP3活化，而FPR2/CSF1的活化又受其上游配体血清淀粉样蛋白A（SAA）的调控。对公开临床数据集的分析显示，重度抑郁症患者的眶腹侧前额叶皮层以及老年抑郁症患者的血浆中SAA1水平显著升高。这些研究结果表明，SAA/FPR2/CSF1/NLRP3通路通过调控小胶质细胞活化及神经炎症，从而介导LPS诱导的抑郁样行为。

图表摘要