血浆蛋白质组学和代谢组学分析揭示了与局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助治疗反应相关的分子特征

《Molecular Cancer》：Plasma proteomic and metabolomic profiling reveals molecular features relevant to neoadjuvant therapy response in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma

　　

摘要

背景

新辅助治疗结合根治性手术是局部晚期食管鳞状细胞癌的标准治疗方法，但仍有许多患者无法实现病理完全缓解。导致新辅助治疗抵抗的预测性生物标志物及生物学机制至今仍不明确。我们旨在通过对新辅助治疗期间患者血浆进行纵向多组学分析来应对这一挑战。

方法

我们在一组接受新辅助化疗或新辅助免疫化疗的局部晚期食管鳞状细胞癌患者（n?=?40）中进行了纵向血浆蛋白质组学和代谢组学分析，以揭示与治疗反应相关的分子特征。此外，我们还通过ELISA技术在一组独立的验证队列（n?=?93）的血浆样本中检测了与病理完全缓解相关的预测性生物标志物。机制研究则通过体外细胞共培养、体内小鼠实验以及另一组验证队列的食管鳞状细胞癌组织样本分析来完成。

结果

多组学分析显示，治疗反应者与无反应者之间存在明显的分子差异。代谢组学分析发现，在新辅助治疗过程中，氨基酸和脂质代谢会发生变化；而蛋白质组学分析则揭示了与中性粒细胞活性及炎症反应相关的基线差异。DEFA1被证实是影响新辅助免疫化疗后能否实现病理完全缓解的不利预测性生物标志物。机制研究表明，DEFA1会通过促进髓系来源的抑制细胞分化并削弱CD8⁺ T细胞的杀伤能力，从而形成免疫抑制微环境。

结论

本研究阐明了局部晚期食管鳞状细胞癌患者在新辅助治疗反应相关的血浆多组学特征，并确定DEFA1既是预测性生物标志物，也是克服免疫治疗抵抗的潜在治疗靶点。