针对ALS/FTD相关RNA结合蛋白引发的星形胶质细胞介导的神经毒性

《Cell Communication and Signaling》：Targeting astrocyte-mediated neurotoxicity induced by ALS/FTD-associated RNA binding proteins

　　

摘要

背景

肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）是神经退行性疾病，其特点是活性星形胶质细胞通过TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）或融合肉瘤基因（FUS）引发的神经炎症信号传导导致神经元损伤。脱氢古柯酸内酯（DHE）是一种能够穿透血脑屏障的倍半萜内酯，具有已证实的抗炎作用，被视为治疗ALS/FTD的极具潜力但尚未被充分研究的治疗候选物。

方法

研究在表达与ALS/FTD相关的RNA结合蛋白异常的小鼠和人类原代星形胶质细胞、来自ALS患者的成纤维细胞以及暴露于星形胶质细胞条件培养基的原代皮质神经元中评估了DHE的疗效。此外，还利用在胶质细胞中表达突变型FUS或TDP-43的果蝇模型来检测动物的运动功能和存活率。分子分析则涵盖了核因子κB（NF-κB）信号通路、核因子红系2相关因子2（NRF2）介导的抗氧化反应、蛋白质聚集、线粒体功能以及炎症介质的产生情况。同时，还对散发性ALS患者的血浆中炎症细胞因子和趋化因子的浓度进行了测定。

结果

DHE通过双重机制发挥神经保护作用：一方面抑制具有FUS或TDP-43蛋白异常的星形胶质细胞中的NF-κB依赖性炎症信号通路，另一方面激活NRF2介导的抗氧化途径。在条件培养基实验中，DHE能够减轻星形胶质细胞介导的神经毒性并改善神经元的线粒体功能。此外，DHE还能减少表达FUS P525L的星形胶质细胞以及处于应激状态下的患者来源成纤维细胞中异常的FUS积累。在果蝇模型中，DHE显著提升了动物的运动功能并延长了其存活时间。从临床相关性来看，ALS患者的血浆中趋化因子CXCL10、CCL3和CCL19的水平升高，这些趋化因子是由星形胶质细胞中的FUS或TDP-43异常所诱导的，而DHE处理可抑制它们的产生，进一步证明了DHE所针对的炎症通路的临床重要性。

结论

DHE通过抑制炎症信号通路并增强抗氧化防御机制，能够减轻与ALS/FTD相关的RNA结合蛋白异常所引发的星形胶质细胞介导的神经毒性。在多种模型中均观察到了一致的疗效，包括小鼠和人类细胞模型、患者来源样本以及体内果蝇模型，这些都为进一步研究DHE作为ALS/FTD治疗策略的可行性提供了依据，同时也表明星形胶质细胞介导的信号通路是神经退行性疾病中值得干预的目标。