滋养层细胞重塑血管平滑肌细胞的表观遗传环境以调节其可塑性：子宫内生长受限时被破坏的调控轴

《Cell Communication and Signaling》：Trophoblast cells rewire the epigenetic landscape of vascular smooth muscle cells to modulate plasticity: a regulatory axis disrupted in intrauterine growth restriction

　　

摘要

背景

子宫螺旋动脉重塑是一个重要的发育过程，它有助于实现最佳的胎盘灌注并支持胎儿生长。在这一过程中，血管平滑肌细胞会在侵入性的滋养层细胞的引导下，从收缩状态转变为合成状态。为进一步深入研究，我们试图阐明调控滋养层细胞诱导血管平滑肌细胞表型重编程的表观遗传机制，从而理解子宫血管适应性所依赖的可塑性。

方法

通过qRT-PCR、西方印迹法和免疫荧光技术来检测血管平滑肌细胞的去分化情况。表观遗传变化则通过西方印迹法进行评估。同时，还使用了染色质重塑PCR阵列，并通过qRT-PCR和西方印迹法对其结果进行验证。通过反义寡核苷酸降低染色质重塑因子的表达，再通过西方印迹法确认血管平滑肌细胞的去分化情况。

在体内实验中，使用了E13.5和E16.5阶段的大鼠子宫腺体。通过从E13.5到E20.5期间给大鼠注射地塞米松，构建了宫内生长受限模型。在患有宫内生长受限的组织中，通过西方印迹法检测滋养层细胞的侵袭、血管平滑肌细胞的去分化以及染色质重塑因子的表达情况。

结果

将E16.5阶段的大鼠原始滋养层细胞与血管平滑肌细胞共同培养后，发现滋养层细胞会改变表观遗传调控因子的表达模式：染色质修饰“写入因子”（CBP、DNMT1、DNMT3A）的表达上升，而“擦除因子”（HDAC 1、2、3）的表达下降；同时，转录激活标记（H3K27ac、H3K9ac）和转录抑制标记（H3K27me3、H3K9me3）的表达都增加。通过靶向实时PCR阵列分析发现，在血管平滑肌细胞去分化过程中，有13种染色质重塑基因（ARID1B、SMARCAD1、SMARCD1、SMARCD3、BMI1、EZH2、CBX2、CBX5、CBX6、BAZ1B、ZMYND8、CHD1、MBD3）的表达出现协同下降。这一表观遗传格局的变化在E16.5阶段的大鼠子宫腺体中也得到了再现，而子宫腺体正是子宫螺旋动脉的起始部位。敲低这些因子会阻碍血管平滑肌细胞的表型转变，从而证实了它们在促进血管适应性中的作用。值得注意的是，在宫内生长受限模型中，染色质重塑因子和血管平滑肌细胞表型标志物的正常表达规律被打破，这说明动态的表观遗传调控机制对于健康妊娠中的血管适应性至关重要。

结论

这些研究揭示了由滋养层细胞驱动的表观遗传调控轴，该轴在子宫螺旋动脉重塑过程中调控着血管平滑肌细胞的可塑性，同时也表明其功能紊乱可能是宫内生长受限发病机制的一部分。