《Frontiers in Neurology》：Infusion-related reactions and premedication patterns in ublituximab-treated multiple sclerosis patients: a multicenter real-world study
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背景：乌布利妥昔单抗（Ublituximab）是一种糖工程化单克隆抗体，可有效减少多发性硬化症（MS）的复发，但同时具有显著的输液相关反应（IRRs）风险，该风险相对高于其他一些抗CD20（anti-CD20）药物所报道的水平。本研究旨在描述与乌布利妥昔单抗相
背景：乌布利妥昔单抗（Ublituximab）是一种糖工程化单克隆抗体，可有效减少多发性硬化症（MS）的复发，但同时具有显著的输液相关反应（IRRs）风险，该风险相对高于其他一些抗CD20（anti-CD20）药物所报道的水平。本研究旨在描述与乌布利妥昔单抗相关的真实世界IRR，并描述参与中心的预处理实践。方法：这项多中心回顾性研究纳入了来自美国多个MS中心的现有医疗记录（便利样本）中接受乌布利妥昔单抗治疗的MS患者。收集了人口统计学、MS表型、预处理方案和IRR的数据。对变量进行了总结，并使用Fisher精确检验比较了不同基线和预处理类别中IRR的发生和时机。此外，通过逻辑回归评估了预处理策略与IRR之间的关联。研究人员使用JAMOVI（v2.5）进行统计分析。对多重比较进行了p值调整。结果：在89名接受乌布利妥昔单抗治疗的多发性硬化症患者（PwMS）中，34.8%（n=31）经历了IRR。所有患者均接受了预处理，其中对乙酰氨基酚（acetaminophen）剂量是与总体IRR发生显著相关的唯一成分（p=0.006）。在某些皮质类固醇和抗组胺药类别中，观察到反应时机（即时与延迟）的显著差异。所有IRR的严重程度均为轻度至中度。结论：约三分之一（34.8%）接受乌布利妥昔单抗治疗的患者经历了IRR，其时机和症状模式多样。未发现IRR的独立预测因素。重要的是，本研究中观察到的所有IRR均为轻度至中度，表明在此真实世界队列中，乌布利妥昔单抗输注普遍耐受良好。
多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性炎症性及神经退行性中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）疾病，其免疫介导的髓鞘损伤导致神经传导障碍及进行性残疾积累。目前获批的疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapies, DMTs）通过靶向免疫通路降低复发率并延缓进展。乌布利妥昔单抗（Ublituximab，商品名Briumvi
?）是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，已被批准用于临床孤立综合征（Clinically Isolated Syndrome, CIS）、复发缓解型MS（Relapsing-Remitting MS, RRMS）及活动性继发进展型MS（Active Secondary Progressive MS, ASPMS）。在III期ULTIMATE I/II试验中，乌布利妥昔单抗相比特立氟胺（Teriflunomide）显著降低了年复发率（0.08 vs. 0.18–0.19）及钆增强病灶数（0.33 vs. 0.78），并于2022年12月获批。其糖工程化Fc区增强了对FcγRIIIa的亲和力，使抗体依赖性细胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC）提高25–100倍，从而允许更低剂量、更短输注时间及潜在更好安全性。然而，在III期试验中，乌布利妥昔单抗的输液相关反应（Infusion-Related Reactions, IRRs）发生率高达47.7%（ULTIMATE I: 44.0%; ULTIMATE II: 51.5%），显著高于特立氟胺（12.2%），且多数为轻中度，但存在2.8%的≥3级事件（包括1例过敏反应及1例短暂淋巴细胞减少）。临床试验采用标准化预处理（抗组胺药+糖皮质激素±对乙酰氨基酚），但真实世界中预处理方案因中心而异，且关于IRR在临床实践中的表现数据有限。因此，研究人员开展了一项多中心真实世界研究，旨在分析乌布利妥昔单抗相关IRR的特征，并探索预处理实践与IRR之间的潜在关联。该论文发表于《Frontiers in Neurology》。
为开展此项研究，研究人员采用多中心回顾性设计，纳入来自美国5个MS中心（主要贡献数据的两家机构为退伍军人事务部MS中心及威斯康星医学院，均获得机构审查委员会批准）的便利样本，即2023–2025年间接受至少一次乌布利妥昔单抗输注的MS患者（共89例）。从电子健康记录中提取人口统计学数据、MS表型、疾病修饰疗法（DMT）既往史、输注方案（首次输注4小时，后续1小时）及预处理细节（抗组胺药、皮质类固醇、解热药的种类、剂量和给药途径）。IRR定义为输注开始后出现的任何不良体征或症状，并根据发生时间分为即时（数小时内）、早期输注后（数小时至数天）及晚期输注后（数周，以疲劳和不适为特征），其中早期和晚期合并为“延迟IRR”。IRR严重程度由独立评审员按照CTCAE v5.0标准分级。统计分析采用Fisher精确检验比较不同基线与预处理类别间的IRR发生率和时机，并通过二项逻辑回归评估预处理策略对IRR的独立预测价值，调整MS类型、DMT初治状态、性别和种族。多重比较采用Benjamini-Hochberg法进行错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正（q<0.10）。所有分析使用JAMOVI v2.5进行。
研究结果部分：
**3.1 队列特征（Cohort characteristics）**：共纳入89例患者，其中85.4%为RRMS，平均年龄43.9±11.9岁（范围18–75岁），女性占60.7%，种族分布为白人62.5%、黑人36.4%、亚裔1.1%。76.4%的患者曾接受DMT治疗，最常见的前序DMT为干扰素β-1a（24.7%）、富马酸酯（23.6%）、奥瑞珠单抗（23.6%）、醋酸格拉替雷（21.3%）及奥法妥木单抗（15.7%）。57.3%为抗CD20初治患者。
**3.2 输液相关反应的发生率与性质（Incidence and nature of infusion-related reactions, IRRs）**：31例患者（34.8%）出现IRR，最常见症状为疲劳（29%）和不适（25.8%），多表现为延迟反应；即时反应以咽喉症状（瘙痒、紧缩感、刺痛感，22.6%）和潮红（9.7%）为主。首次输注反应发生率为83.3%（15/18例有可用数据），第二次输注反应降至27.8%（5/18例）。所有IRR严重程度均为轻中度。
**3.3 预处理策略（Premedication strategies）**：所有患者均接受抗组胺药、皮质类固醇和解热药联合预处理。最常用方案为第二代抗组胺药（55.1%）、中效皮质类固醇（74.2%，以甲泼尼龙100mg IV为主，占66.3%）及对乙酰氨基酚650mg PO（83.1%）。具体策略中，第二代抗组胺药+中效皮质类固醇+对乙酰氨基酚组合占53.9%。
**3.4 与输液相关反应相关的因素（Factors associated with infusion-related reactions）**：单因素分析显示，基线特征（MS表型、年龄、性别、种族、抗CD20初治状态）与IRR发生无显著关联（p>0.05）。预处理成分中，仅对乙酰氨基酚剂量类别与IRR显著相关（p=0.006，未校正），但经FDR校正后q=0.073（未达q<0.10阈值）。在抗CD20初治患者亚组中，该关联仍存在，但在既往接受抗CD20治疗的患者中不显著。其他预处理成分（抗组胺药类型、皮质类固醇类型及作用类别）均无显著关联。
**3.5 输液相关反应的时机（Timing of infusion-related reactions, IRRs）**：31例IRR患者中，45.2%为即时反应，51.6%为延迟反应，3.2%两者兼有。比较即时与延迟反应组，皮质类固醇类型（p=0.011）、皮质类固醇作用类别（p=0.016）、抗组胺药类型（p=0.018）、抗组胺药世代（p=0.027）及总体预处理策略（p=0.040）存在显著差异，且所有关联在FDR校正后仍显著（q<0.10）。
**3.6 输液相关反应的预测因素（Predictors of infusion-related reactions）**：构建的二项逻辑回归模型整体不显著（p=0.332），预测准确率为70.5%。调整MS类型、DMT初治状态、性别和种族后，无任何预处理成分或策略成为IRR的独立显著预测因子（p>0.05）。
在讨论部分，研究人员将观察到的IRR发生率（34.8%）与既往文献进行了比较：低于III期试验的47.7%，也低于利妥昔单抗（67.1–78.3%）及奥瑞珠单抗（34.3–39.9%）的临床试验数据，但高于皮下注射奥法妥木单抗的20.2%。真实世界研究（如瑞典队列中利妥昔单抗IRR仅7.8%输注）进一步显示临床实践中的发生率通常低于试验，可能归因于患者选择、监测标准及预处理差异。针对预处理成分，就此前研究报道的糖皮质激素类别和抗组胺药世代对IRR风险的影响，在本研究中未发现独立预测因素，但反应时机差异提示不同预处理组合可能影响IRR的时间分布。对乙酰氨基酚剂量的单变量关联可能受限于亚组样本不平衡（100mg剂量仅2例，来自特定中心顾虑转氨酶升高），需谨慎解释。所有IRR均为轻中度且无需停药，这与ULTIMATE试验中2.8%≥3级事件及6例停药形成对比，提示在真实世界监测和预处理优化下，乌布利妥昔单抗输注总体可控。讨论也指出糖工程化Fc区域虽增强ADCC疗效，但可能通过细胞因子释放机制加剧IRR风险。研究局限性包括回顾性设计、样本量小、预处理异质性、缺乏输注速率调整等混杂因素，以及早期和晚期延迟反应合并分析可能掩盖亚型差异。最后，研究结论翻译如下：在这项89例初始接受乌布利妥昔单抗治疗的MS患者的真实世界研究中，总体IRR发生率为34.8%，观察到即时和延迟反应。未发现IRR的显著预测因素。各中心的预处理实践存在显著差异，反映了当前IRR缓解方法的多样性。重要的是，本研究中观察到的所有IRR均为轻度至中度，表明乌布利妥昔单抗输注普遍耐受良好，这可能与常规使用预处理和密切临床监测有关。乌布利妥昔单抗的糖工程化设计在增强疗效的同时，增强了细胞因子介导的IRR，这可能有助于解释与非糖工程化药物相比更高的反应率。未来的前瞻性研究需采用标准化的预处理方案和详细的IRR时间及临床特征描述，以优化乌布利妥昔单抗的获益-风险比。
