《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Histopathological Evidence of Neurodegenerative Pathology in Epilepsy: A Systematic Review
背景：癫痫影响全球超过5000万人，并与不成比例的认知损害负担相关。新出现的证据表明，神经退行性蛋白病，特别是过度磷酸化tau蛋白（p-tau）和β-淀粉样蛋白（Aβ），可能导致癫痫患者（PWE）的认知功能障碍，即使在没有痴呆的情况下也是如此。然而，这些蛋白在癫痫中的患病率、分布和临床意义仍不清楚。研究人员对检查PWE中无原发性神经退行性疾病的神经病理学研究进行了系统综述。该综述遵循PRISMA指南，并在PROSPERO（CRD42024612990）注册。对PubMed/MEDLINE、Ovid MEDLINE、Ovid Embase和Cochrane数据库进行了检索，检索时间从建库至2024年7月8日。符合条件的纳入研究包括人类观察性研究、病例系列以及评估PWE中p-tau、淀粉样蛋白、TDP-43或相关蛋白病的尸检或手术病理学。两名评审员独立筛选研究、提取数据并评估偏倚风险。42项研究符合纳入标准。大多数研究涉及耐药性颞叶癫痫（TLE）伴海马硬化。P-Tau是最一致报告的发现，在多种癫痫类型中被识别，患病率范围为3%–95%。淀粉样蛋白的检测较不一致，但在颞叶和颞叶外癫痫中均有出现。几项研究报告了p-tau负荷与癫痫发作频率、癫痫病程和认知损害之间的关联，尤其是在内侧颞叶癫痫（MTLE）中，尽管结果存在异质性。神经退行性病理，特别是p-tau，在癫痫中经常被观察到，并可能代表癫痫发作、过度兴奋和认知之间的生物学联系。这些发现表明癫痫可能与神经退行性机制相交，并强调了需要整合神经病理学、生物标志物和认知结局的研究。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
癫痫影响全球超过5000万人，是神经系统疾病的主要原因之一。癫痫患者（PWE）即使在没有明显神经退行性疾病的情况下也常出现认知损害。新证据表明，这些缺陷可能与癫痫脑中神经退行性蛋白，特别是过度磷酸化tau蛋白（p-tau）和β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累有关。神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病（AD），越来越多被认为具有致痫性，癫痫发作、神经元过度兴奋和认知衰退之间存在双向相互作用。实验和人类研究表明，p-tau和Aβ可能源于癫痫活动并加剧癫痫活动。p-tau是AD和癫痫中整体和区域特异性认知缺陷的关键预测因子。类似地，Aβ破坏抑制性信号传导，促进网络同步化和癫痫易感性。在迟发性不明原因癫痫（LOUE）中，脑脊液（CSF）Aβ1-42降低进一步支持淀粉样蛋白与癫痫之间的潜在联系。神经退行性变的神经病理学标志，包括p-tau、淀粉样斑块、淀粉样小体（CoA）和较少一致的TDP-43，已在尸检或术后癫痫组织及局灶性皮质发育不良（FCD）中被识别，通常比预期年龄早数十年，提示共享机制。这些蛋白病涵盖多种癫痫综合征，包括伴有海马硬化（HS）的内侧颞叶癫痫（MTLE）、创伤后癫痫、肿瘤、结节性硬化症（TSC）和点头综合征。然而，其患病率、分布和临床相关性在各研究中差异很大。尽管人们日益认识到癫痫与神经退行性变的重叠，但这些蛋白病的临床和生物学意义仍不清楚。大多数研究由小规模或异质性队列组成，病理方法可变，认知特征有限，且少有纵向随访。因此，尚不确定这些蛋白病是反映衰老、癫痫发作相关损伤、共享机制，还是疾病严重程度和认知衰退的促成因素。需要更好地理解癫痫中的神经退行性病理。本系统综述综合现有证据，以描述在无临床AD的情况下，癫痫中神经退行性蛋白病的患病率、分布和预后相关性。
**2 方法**
本研究前瞻性注册于PROSPERO（CRD42024612990），遵循PRISMA指南。
**2.1 信息来源**：对PUBMED MEDLINE、Ovid MEDLINE、Ovid Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials进行了文献检索，识别检查无AD的癫痫中神经退行性病理的研究。与医学图书馆员合作制定的检索策略包括MeSH和自由文本术语。检索覆盖从建库至2024年7月8日的研究。
**2.2 研究筛选**：所有文章上传至Covidence。两名独立评审员筛选标题/摘要，然后审查符合条件的全文。分歧通过共识或第三方评审裁决解决。纳入标准包括前瞻性或回顾性观察性、病例对照、队列、横断面、随机对照、病例系列/报告及尸检研究；患有癫痫发作或癫痫并表现出神经退行性蛋白病理的个体；神经退行性蛋白的组织病理学证据；人类受试者；仅英文。排除标准包括非同行评审文献、系统或叙述性综述、编辑、信件、动物研究、无癫痫发作的痴呆中的神经退行性蛋白及灰色文献。
**2.3 偏倚风险**：使用ROBANS 2标准评估方法学质量和偏倚风险。
**2.4 数据提取**：两名评审员使用标准化Excel表格独立提取数据。提取变量包括研究特征、人口统计学、癫痫相关特征、神经心理学评估、脑电图（EEG）和手术细节、组织病理学方法和发现以及共病。主要结局包括神经退行性病理（tau、淀粉样蛋白和TDP-43）的组织病理学证据及其与癫痫特征的关联。次要结局包括癫痫发作、认知及其他结局。由于研究设计、结局和报告发现的高度异质性，未进行荟萃分析。
**3 结果**
**3.1 研究特征**：检索获得3062项研究。去重后筛选2071项。全文审查后，纳入42项研究（1994-2024年发表）。发表数量随时间增加，2023年峰值（n=6）。研究来自11个国家，最常见的是美国（n=17）和英国（n=6）。大多数为回顾性队列（n=26）。
**3.2 偏倚风险评估**：偏倚风险在各研究中存在差异。目标组的可比性和参与者选择方面高偏倚风险最常见。仅11项研究被评定为低风险。大多数研究在干预或暴露测量方面显示低偏倚风险。结局评估者的盲法通常充分。由于不完整结局数据和选择性报告，分别有13/42和8/42项研究被评定为高偏倚风险。
**3.3 研究环境**：纳入研究涵盖多种癫痫亚型、相关病理及对照比较。颞叶癫痫（TLE），包括伴海马硬化和FCD的MTLE，最为常见。其他环境包括耐药性癫痫（DRE）、FCD、癫痫相关肿瘤、TSC、创伤性脑损伤（TBI）相关癫痫、胶质神经元肿瘤、点头综合征、边缘叶脑炎、HIV相关癫痫，以及伴有神经发育障碍（如自闭症）或神经退行性疾病（AD伴癫痫）的癫痫。
**3.4 招募年份**：招募期从20世纪80年代初到2020年，许多队列跨度超过十年。
**3.5 人口统计学**：癫痫队列以男性为主（57%）。所有研究的合并样本量为7925，包括6160名PWE。报告时，癫痫队列中男性占56.5%，女性占43.5%；对照组中男性占60.1%，女性占39.9%。教育程度因亚组而异。对照组通常年龄和性别匹配。仅在单个研究中报告了神经退行性疾病家族史。
**3.5.1 共病**：报告的共病包括认知衰退、精神疾病、脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病、感染性疾病和全身性疾病。
**3.5.2 癫痫诊断年龄**：报告的平均年龄从儿童早期到成年不等（4.3-22.5岁）。有认知衰退的个体发病较晚。多数研究中，较高的CoA严重程度与较大的诊断年龄相关。平均发病年龄在有和无Aβ病理的个体间相似。两项研究报道Ammon角硬化（AHS）个体发病年龄较小。
**3.5.3 分析时年龄**：评估或手术时的年龄从婴儿期到晚成年不等。有淀粉样斑块的人（平均约48岁）比无斑块者（平均约46岁）年龄更大。认知衰退与较高的平均年龄相关。有CoA的个体年龄也往往较大。
**3.5.4 癫痫病程**：病程较长，在手术队列中常超过二十年。在有CoA的个体中病程更长，更高等级的CoA与更长的癫痫病程相关。
**3.6 癫痫特征**：早发性癫痫占主导（n=29），DRE在手术和病理队列中常见。多数研究检查局灶性癫痫：26项评估局灶性癫痫，8项包括局灶性和全面性，1项仅关注全面性癫痫。
**3.6.1 发作类型**：局灶性意识障碍（FIA）发作最为常见，常伴有继发全面性发作。全面性强直-阵挛发作和癫痫持续状态也常见。
**3.6.2 发作频率**：变化很大，从罕见到每天多次。较高频率通常见于DRE和CoA。
**3.6.3 癫痫危险因素**：头部外伤最常见。其他包括围产期并发症、中枢神经系统感染、营养不良、神经发育或遗传性疾病、热性惊厥及癫痫家族史。
**3.6.4 发作控制**：15项研究包括DRE。报告时，术后无发作率（Engel I级）约为47%-78%。
**3.7 脑电图（EEG）**：10项研究报告了EEG发现，但仅6项提供了详细电生理数据。痫样活动最常定位于内侧颞叶结构。
**3.8 癫痫治疗**：7项研究报告了抗癫痫药物（ASM）治疗细节。DRE中常见联合用药。最常用的ASM包括卡马西平和苯妥英。
**4 组织病理学**
**4.1 组织处理**：主要为常规福尔马林固定石蜡包埋组织处理。多数研究（n=37）使用常规苏木精-伊红显微镜评估。一项研究使用国家阿尔茨海默病协调中心的数据。四项研究未进行组织学分析，而依赖其他技术。
**4.2 染色**：多数研究从苏木精和伊红染色开始，部分辅以银染。免疫组化（IHC）方法中，p-tau最常见，使用AT8 IHC（n=28），常伴有Aβ标记（n=22）。较少评估的标记包括GFAP、TDP-43、泛素和α-突触核蛋白。
**4.3 采样区域**：大多数标本来自因局灶性DRE进行的颞叶切除，另有尸检材料。样本最常见涉及颞叶皮质（33/42）和海马（23/42），其次是额叶、顶叶和枕叶皮质。其他区域包括深部核团、脑干及内侧颞叶结构。
**4.4 Tau病理**：33项研究评估了tau病理，包括p-tau、神经原纤维缠结、神经毡丝和Braak分期。在TLE/HS中，几乎所有研究报告了p-tau的存在，患病率从3%到95%不等。三项研究注意到与对照组相比p-tau增加，一项发现无显著差异。在非TLE队列中，14项研究中有13项观察到p-tau，其中3项显示水平升高。
**4.5 淀粉样蛋白病理**：25项研究评估了淀粉样蛋白病理，包括神经炎性斑块、弥漫性斑块、脑淀粉样血管病和淀粉样前体蛋白（APP）。在12项TLE/HS研究中，7项报告了淀粉样蛋白病理；在13项非TLE/HS研究中，7项报告了淀粉样蛋白病理。
**4.6 TDP-43**：8项研究评估了TDP-43，其中3项还评估了磷酸化TDP-43（p-TDP-43）。在点头综合征和TBI伴HS的研究中，未发现TDP-43和p-TDP-43增加。在TLE中，一项研究未发现神经元TDP-43阳性。相反，p-TDP-43阳性在90%的神经节胶质瘤和60%的胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）中报告。在FCD和TSC中，p-TDP-43在FCD IIB型和TSC中检测到，但未在FCD I型中检测到。
**4.7 其他蛋白**：20项研究评估了其他蛋白，包括ApoE、TDP-43、泛素、CoA、α-突触核蛋白、IL-1、caspase-3、S100B、PINCH、髓鞘、神经丝（NFC）、SERT、pS6、Iba-1和Olig2。最常见研究的是TDP-43（8/20）和CoA（6/20）。
**4.8 与癫痫发作的相关性**：
**4.8.1 P-Tau与癫痫发作**：多项研究将p-tau负荷与癫痫发作频率、癫痫病程和认知损害联系起来，特别是在MTLE中。Toscano发现癫痫发作频率与p-tau负荷正相关。Reimers发现p-tau阳性神经原纤维缠结与癫痫活动和认知衰退均相关。Kandratavicius发现增加的p-tau与较差的语言记忆和癫痫病程相关。Tai报告更多p-tau与TLE切除1年后言语学习、回忆和命名下降更大相关。然而，多项队列未发现tau病理与癫痫发作频率、病程或认知之间的关联。Lam在杏仁核中发现p-tau负荷与手术年龄相关，全面性发作与微管相关蛋白2和磷酸化核糖体蛋白S6表达增加正相关。
**4.8.2 淀粉样蛋白与癫痫发作**：关联不一致。Mackenzie将癫痫病史描述为Aβ斑块的强阳性预测因子。Gouras在携带ApoE4的TLE个体中观察到Aβ斑块。Aboud报告早期斑块发展跨越ApoE基因型，癫痫严重程度加速淀粉样蛋白沉积。Sheng报告TLE中β-APP亚型增加和IL-1α上调。
**4.8.3 海马硬化亚型**：Jardim未发现HS类型1、2和不确定HS在癫痫发病年龄或初始诱发性损伤方面的显著差异。然而，2型无发作率低于1型。p-tau负荷与手术年龄弱相关（R2=0.075）。
**4.8.4 淀粉样小体（CoA）与癫痫病程**：多项研究显示较高CoA负荷与较长癫痫病程和更大精神合并症相关。CoA阳性个体病程显著更长（28.9 vs. 19.5年，p=0.001）。CoA患病率与年龄较大相关。两项研究未发现CoA与癫痫发作结局的相关性。
**4.9 其他蛋白病与共病**：其他蛋白病表现出异质性关联。研究将海马发作起始与pAPP、p-Tau AT180和pGSK-3β/GSK-3β比值，以及海马外癫痫灶与Aβ42、脑啡肽酶和pPERK/PERK比值联系起来。手术年龄与Aβ56和tau-4R强相关。在胶质神经元肿瘤中，APP、p-Tau和TDP-43与癫痫病程相关。在TSC和FCD中，caspase-3与癫痫发作持续时间和频率相关。tau阳性发育不良神经元的比例随年龄增加。
**4.10 其他癫痫相关情况**：点头综合征显示类似继发性tau病的tau沉积。边缘叶脑炎很少显示Aβ或p-tau。TBI和慢性创伤性脑病显示稀疏tau。在伴dup15q11.2-q13的自闭症中，DRE中神经元和星形胶质细胞Aβ积累增加。在HIV相关癫痫中，癫痫发作史与下托中p-tau升高相关。
**4.11 神经心理学测试**：未报告MoCA或MMSE。
**4.12 癫痫中的神经退行性变与认知**：多项研究检查了神经退行性病理与术前认知。Toscano发现增加的神经元p-tau与较低的语言命名测验和数字广度顺背得分相关，但多变量分析中仅数字广度顺背仍显著相关。另一研究报道80%的PWE术前显示轻至中度认知损害，但仅一人有可检测的p-tau沉积。部分队列观察到与AD的神经病理学重叠，但明显痴呆不常见。Mackenzie和Gouras报告有Aβ斑块的个体无痴呆。高达三分之二的MTLE显示与手术侧别一致的神经心理缺陷。
**4.13 随访**：
**4.13.1 癫痫发作结局**：13项研究报告了术后癫痫发作结局，总体良好。Engel I级无发作率约为60%至78%。不同病理、随访时长、CoA状态和免疫因素下有所不同。一些研究强调CoA的存在未显著影响癫痫发作结局。HS2型和不确定HS亚型的无发作率较低且更不稳定。
**4.13.2 其他结局**：关于术后精神、生活质量和死亡率的数据有限。一项研究报告355名术后PWE中仅一例新发抑郁。另一研究发现大部分术前有精神病的个体在随访中仍需抗精神病治疗，少数缓解。CoA积累严重的个体中报告了自杀和术后新发精神病病例。
**5 讨论**
本系统综述表明，神经退行性病理，特别是p-tau，在癫痫中经常被观察到，通常比单纯年龄预期早数十年。P-Tau在TLE伴HS中最一致被识别，但也存在于非颞叶癫痫中。淀粉样蛋白病理较不一致。这些发现支持癫痫与神经退行性变之间的重叠。p-Tau是癫痫中最可重复的神经病理学，特别是在TLE中。p-Tau似乎在内侧颞叶区域富集，但可能部分反映手术和耐药性TLE队列的采样偏倚。尽管如此，多项研究表明p-tau负荷超过年龄预期水平。p-Tau也被牵涉到TBI、中枢神经系统感染或癫痫持续状态后的致痫作用中。p-Tau积累在癫痫中可能既是反复神经元损伤的结果，也是过度兴奋性的促成因素。实验研究表明，癫痫发作可诱导tau磷酸化，而tau减少可降低癫痫易感性，支持tau与致痫作用之间的双向关系。PINCH信号通路可能通过p-tau积累连接致痫作用和神经退行性变。然而，因果关系尚不明确，因为大多数相关性研究是横断面或回顾性队列研究。Aβ神经病理学在癫痫队列中较不一致，可能受队列特征强烈影响。由于淀粉样蛋白沉积与年龄相关，富集晚发性癫痫或血管风险的队列更可能检测到淀粉样蛋白。在手术TLE队列中，一些报告淀粉样蛋白沉积，另一些显示与对照相比斑块负荷无增加。Aβ积累可能是情境依赖性的，而非癫痫相关病理的核心特征。其他蛋白病如TDP-43和α-突触核蛋白的证据仍有限。在成人MTLE队列中，异常TDP-43沉积不常见。神经退行性蛋白病理可能影响癫痫发作结局，特别是在TLE、MTLE和DRE中。多项研究将p-tau负荷与癫痫发作频率、病程和继发全面性发作联系起来，提示p-tau可能促进过度兴奋和疾病慢性化。CoA是与慢性癫痫更一致相关的病理发现，特别是在癫痫病程、累积发作负荷和精神合并症方面。与经典神经退行性蛋白病不同，CoA被认为是星形细胞和代谢应激反应的标志。证据将神经退行性病理与癫痫中的认知联系起来，但仍有提示性但不完整。p-Tau负荷与认知表现出可变但值得注意的关联。区域特异性p-tau与语言记忆、学习和命名较差相关。认知损害是多因素的。其他蛋白病表现出异质性关联。纳入的研究受限于样本量小、回顾性设计、不一致的病理方案以及对混杂因素控制不足。纵向研究缺乏。然而，本综述突出了几个研究方向。需要前瞻性研究使用标准化组织病理学和神经心理学评估。非侵入性生物标志物可能有助于早期识别PWE加速认知衰退的风险。
**6 结论**
这些发现表明，至少在一部分个体中，癫痫与神经退行性机制相交。神经退行性蛋白病理，特别是p-tau，在癫痫中普遍存在，并可能促成癫痫发作严重程度和认知损害。然而，这些关系是多因素的。识别癫痫中的神经退行性蛋白病理可能为风险分层、生物标志物开发和针对共享兴奋过度和神经退行性变通路的试验提供信息。需要整合多模式生物标志物和标准化认知表型的纵向研究来阐明因果关系并指导疾病修饰干预。
