SUV39H2介导的NCOA4甲基化调控三阴性乳腺癌中的铁蛋白吞噬与铁死亡反应

《Cell Death & Disease》：SUV39H2-mediated NCOA4 methylation controls ferritinophagy and ferroptosis in triple-negative breast cancer

　　

摘要

三阴性乳腺癌具有支持肿瘤生长和增殖的铁稳态机制，但调控铁流动的机制仍不明确。本研究发现铁蛋白吞噬受体NCOA4是赖氨酸甲基转移酶SUV39H2的新底物，揭示了一种此前未被认识到的调控铁蛋白吞噬和铁死亡的作用机制。SUV39H2直接结合并在NCOA4的356位赖氨酸上进行甲基化修饰，这一修饰会降低NCOA4的稳定性。从机制上看，K356位点的甲基化增强了NCOA4与E3连接酶HERC2的相互作用，进而促进其泛素化及蛋白酶体降解。这种降解过程提高了FTH1的稳定性，抑制了铁蛋白吞噬作用，限制了铁的释放，维持了高风险的铁稳态状态以及对铁死亡的抵抗力，最终促进了肿瘤的生长和化疗耐药性。相反，通过基因或药物手段抑制SUV39H2（OTS186935）可阻止NCOA4的甲基化，稳定NCOA4蛋白，增强铁蛋白吞噬作用，并引发铁死亡。此外，抑制SUV39H2还能在体外和体内提高TNBC细胞对化疗的敏感性，表明OTS186935是一种可行的治疗策略。总体而言，SUV39H2-NCOA4-HERC2轴是铁代谢和铁死亡调控中的关键途径，而抑制NCOA4的K356位点甲基化则是治疗TNBC的一个有前景的目标。

SUV39H2缺失促使TNBC发生铁死亡的机制示意图。A SUV39H2与NCOA4结合并对其进行甲基化，这增强了NCOA4与E3泛素连接酶HERC2的相互作用，从而导致NCOA4的泛素化及蛋白酶体降解。进而，铁代谢发生改变，铁蛋白吞噬作用增强，铁含量上升，最终引发铁死亡。B SUV39H2引发的细胞状态转变。