运动神经元病（MND）患者的价值与偏好：一项系统综述与Meta分析

《Clinical and Public Health Guidelines》：The Values and Preferences of People Living With Motor Neurone Disease (MND): A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

**目的**：综合关于运动神经元病（MND）患者、照护者及基因携带者在健康相关结局方面的价值与偏好的定量证据，为澳大利亚MND指南提供信息。
**方法**：按照Cochrane和GRADE指南，依据先验方案开展一项系统综述。检索主要电子数据库（包括MEDLINE、Embase、CENTRAL）及试验注册库，以识别符合纳入标准的研究。采用偏倚风险评估工具（ROBVALU）评估符合纳入标准的研究的偏倚风险。对健康状态效用值数据在适当情况下进行Meta分析，而对不适合Meta分析的其他定量数据进行叙述性综合。采用GRADE方法评估每个结局的证据确定性。
**结果**：纳入24项研究（n=10,397）。成年MND患者的总体健康相关生活质量（hrQoL）效用值因所采用的区域偏好集不同而显著差异（平均EQ-5D效用值范围：英国队列为0.57（证据高确定性），中国队列为0.72（证据低确定性））。在多个分期系统（如King's和MiToS）中，效用值随疾病严重程度增加而持续下降。叙述性综合明确识别了患者在当前及假设治疗策略中关于身体、心理社会和医疗健康领域的偏好。
**结论**：本综述对广泛MND群体的价值与偏好进行了全面综合。本综述遵循严格的最佳实践方法，直接为澳大利亚MND指南制定过程中结局的选择与优先排序提供信息，确保指南遵循以患者为中心的方法。未来关键优先事项包括标准化MND群体偏好诱发方法，以及为未来MND研究制定核心结局集。

**论文解读文章：运动神经元病患者价值与偏好的系统综述与Meta分析**

**研究背景与问题**

运动神经元病（Motor Neurone Disease，MND）是一种进行性神经退行性疾病，影响上、下运动神经元，导致瘫痪和呼吸衰竭。其类型包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、进行性肌萎缩（PMA）、原发性侧索硬化（PLS）、进行性延髓麻痹（PBP）和遗传性痉挛性截瘫（HSP）。在澳大利亚，MND影响约2000人，每天有两例死亡。该病严重影响患者及其家庭的身体功能和情绪健康。MND患者及其家属和照护者面临复杂的照护决策，需要在独立健康、社会福祉和情感安全等相互关联的要素之间进行权衡。已有文献充分记录了MND患者在健康结局优先级和偏好方面的多样性：一些患者选择延长生存的策略，而另一些患者可能更倾向于舒适或维持自主性。GRADE工作组将患者价值与偏好操作化定义为“患者（及其他感兴趣人群）对结局的相对重要性”。理解这些偏好对于以患者为中心的照护和制定可信赖的指南至关重要。初步检索未发现该主题的现有系统综述，因此本研究旨在综合关于MND患者健康相关结局偏好的证据。

**研究内容与结论**

本研究是澳大利亚MND指南开发项目的一部分，由健康证据综合、建议与影响（HESRI）和阿德莱德GRADE中心协调。研究人员按照Cochrane和GRADE工作组的指导，采用改编自先前患者价值与偏好系统综述的方法学，进行了系统综述和Meta分析。研究共纳入24项研究（n=10,397），包括6246名成年MND患者、399名照护者和152名提供代理结局评分的临床医生。研究覆盖14个国家。研究人员使用ROBVALU工具评估偏倚风险，采用GRADE方法评估证据确定性。通过Meta分析综合健康状态效用值数据，对不适合Meta分析的数据进行叙述性综合。

研究得出以下主要结论：第一，成年ALS患者的总体健康相关生活质量（hrQoL）效用值因区域偏好集而异，英国队列平均EQ-5D效用值为0.57（高确定性证据），中国队列为0.72（低确定性证据）。第二，在多个分期系统（King's、MiToS、ALS HSS、FT9）中，效用值随疾病进展持续下降，例如King's分期1至4期的合并效用值从0.71降至0.40（证据极低确定性），MiToS分期0至4期从0.62降至0.12（证据极低确定性）。第三，叙述性综合揭示了14个领域（包括日常生活、身体功能、遗传检测、认知、心理情绪健康、吞咽营养、个人护理、症状管理、疾病修饰治疗、沟通表达、医疗体验、预后、社会人际关系和领域重要性）中的明确偏好。例如，高确定性证据表明，患者及其照护者对于获得情感支持没有强烈偏好；患者强烈偏好支持进食能力的干预；女性患者偏好语音银行；早期疾病阶段患者偏好于诊断时接受疾病相关信息。中等确定性证据表明，患者倾向于改善总体症状和睡眠质量的干预，且对个人照护提供方式无强烈偏好。该论文发表在《Clinical and Public Health Guidelines》。

**主要关键技术方法**

1. **系统综述与Meta分析**：遵循Cochrane和GRADE指南，采用先验方案，检索MEDLINE、Embase、CENTRAL及临床试验注册库。
2. **偏倚风险评估**：使用ROBVALU工具评估纳入研究的偏倚风险，涵盖参与者选择、数据完整性、测量工具和数据分析四个子领域。
3. **证据确定性评估**：采用GRADE方法评估每个结局的证据确定性，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。
4. **数据综合**：对报告相同健康状态和测量工具的研究进行Meta分析（使用R软件metafor包，随机效应模型或固定效应模型），对其他定量数据进行叙述性综合。
5. **数据提取与数字化**：使用结构化提取表格，必要时通过GetData Graph Digitizer和ChatGPT 4.0对图表中的数据进行数字化。

**研究结果**

**3.1 检索结果**：初步检索获得7436条记录，去重后剩余5756条。经过标题/摘要和全文筛选，最终纳入24项研究。
**3.2 纳入研究特征**：24项研究共10,397名参与者，主要采用横断面设计（n=13），此外包括回顾性试验分析、前后测试研究、离散选择实验和标准博弈练习。研究聚焦hrQoL，测量工具包括EQ-5D和ALSAQ-40等。
**3.3 偏倚风险评估**：12项研究无严重偏倚风险，11项研究存在极严重偏倚风险，1项存在严重偏倚风险。偏倚主要源于测量工具和数据分析方法。
**3.4 结局数据综合与Meta分析**
- **3.4.1 Meta分析**：对部分研究进行了数据转换以支持综合分析。
- **3.4.2 成年ALS患者总体hrQoL**：两项研究分别使用英国和中国偏好集报告了EQ-5D效用值（0.57 vs 0.72），因高度异质性（I2=99%）未合并。
- **3.4.3 按King's分期的hrQoL**：两项研究（UK偏好集）的Meta分析显示，hrQoL随疾病进展下降（1期0.71→4期0.40），总检验显著（p<0.001），但证据极低确定性。
- **3.4.4 按MiToS分期的hrQoL**：同一两项研究的Meta分析显示类似趋势（0期0.62→4期0.12），但全局交互检验不显著（p=0.661），证据极低确定性。
- **3.4.5 按ALS HSS和FT9分期的hrQoL**：单研究数据证实hrQoL随分期下降（ALS HSS：水平1：0.74→水平4：0.37；FT9：0期0.79→4期0.46），证据中等至高确定性。
- **3.4.6 叙述性综合**：提取了108个独特的健康状态估值，因高度异质性进行叙述性综合，覆盖14个领域。

**总结讨论与结论**

讨论部分指出，本综述综合了MND患者及照护者最关注的结局的价值与偏好。高确定性证据支持以下发现：英国ALS患者hrQoL平均估值为0.57；患者及其照护者对情感支持获取无强烈偏好；患者强烈偏好支持进食能力的干预；对体重、黏液和肠道/膀胱功能有轻微偏好；偏好植入式药物递送装置（IDDD）而非腰椎穿刺；女性患者偏好语音银行；对电话咨询、依赖医疗提供者或临终关怀时机无强烈偏好；早期疾病阶段患者偏好诊断时接收疾病信息。中等确定性证据显示患者偏好改善总体症状和睡眠，对个人照护方式无强烈偏好。低或极低确定性证据提示部分偏好（如认知、心理健康、疼痛等）但难以得出明确结论。EQ-5D效用值高度依赖于疾病分期（从早期约0.7降至晚期约0.12），支持使用通用效用指标追踪MND进展，但证据确定性多为低或极低。

研究优势包括应用系统综述方法学、ROBVALU偏倚评估和当代Meta分析技术。局限性包括证据基础的方法学异质性、样本量小、单一中心招募、未整合定性数据、缺乏对患者-照护者-临床医生偏好的正式比较，以及未纳入灰色文献。

结论部分翻译：本综述的发现对澳大利亚MND指南的制定具有直接意义。此项工作确定的优先结局可协助指南中结局的选择及按GRADE方法进行结局重要性排序。明确的分期依赖性生活质量下降表明，分期特异性效用估计（而非总体平均值）对于此过程至关重要。未来研究应优先标准化MND偏好诱发方法，建立核心结局集以指导未来MND研究，并进一步探索患者对特定治疗模式的偏好。