阿西米尼单药治疗携带BCR::ABL1 T315I突变的慢性期慢性粒细胞白血病：1期试验最终结果

《Leukemia》：Asciminib monotherapy in patients with BCR::ABL1 T315I-mutated chronic-phase chronic myeloid leukemia: phase 1 trial final results

　　

在慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）中，BCR::ABL1^T315I 常导致治疗抵抗、患者预后更差以及后续治疗选择有限。通过靶向ABL1肉豆蔻酰口袋（ABL1 myristoyl pocket），阿西米尼（asciminib）对BCR::ABL1^T315I保持活性。研究人员报告了48例T315I突变CML-CP患者接受阿西米尼200 mg每日两次的1期非随机试验（NCT02081378）的最终长期安全性、耐受性和疗效结果。中位暴露3.5年后，52.1%的患者通过试验后途径（posttrial access）继续接受阿西米尼。在45例可评估患者中，24例（53.3%）达到主要分子学反应（major molecular response, MMR）；24例中的20例在截止时维持或加深了反应。Kaplan-Meier估计的维持首次MMR至少144周（2.8年）的患者比例为86%（95% CI: 71.9–100.0%）。安全性特征显示无新的或恶化的安全信号。自上次分析以来额外暴露1.4年，≥3级不良事件（adverse events, AEs）的发生率（60.4%）未增加。4例患者（8.3%）因AEs停药。首次所有级别动脉闭塞事件（arterial occlusive events, AOEs）的暴露校正发生率为每100患者年4.4例。在长达约6年的暴露下，该最终分析确认阿西米尼是T315I突变CML-CP患者的治疗选择。

**研究背景与目的**

慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）患者中，BCR::ABL1点突变是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的主要机制。其中，T315I突变（BCR::ABL1^T315I）最为常见，发生于约22%的至少接受过一种三磷酸腺苷（ATP）竞争性TKI治疗耐药的患者中，且可高达27%（一线伊马替尼）至53%（二线达沙替尼或尼罗替尼）。T315I突变对大多数已批准的ATP竞争性TKI（除普纳替尼和奥雷巴替尼外）均耐药，而普纳替尼存在心血管（CV）不良事件（包括动脉闭塞事件AOE）风险，奥雷巴替尼仅在中国获批，治疗选择极为有限。阿西米尼（Asciminib）是首个获批的特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的BCR::ABL1抑制剂，旨在改善疗效并减少脱靶效应，对包括T315I在内的多种突变具有活性。前期1期试验显示阿西米尼200 mg每日两次（BID）在T315I突变CML-CP患者中具有初步疗效和耐受性，但缺乏长期数据。本研究报告该1期试验的最终结果，评估阿西米尼200 mg BID在48例T315I突变CML-CP患者中长达约6年暴露后的长期安全性、耐受性和疗效。该论文发表在《Leukemia》。

**主要技术方法**

该研究为一项开放标签、非随机、首次人体剂量探索1期试验（NCT02081378）。入选患者为经细胞遗传学确诊的费城染色体阳性T315I突变CML-CP、且对至少一种既往TKI耐药或不耐受的成人患者（≥18岁）。主要目的是确定最大耐受剂量和/或扩展推荐剂量，次要终点包括安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步抗白血病活性。本研究聚焦于48例接受阿西米尼200 mg BID起始剂量的患者队列（来自剂量递增和扩展阶段），另报告了接受<200 mg BID剂量的患者数据。疗效评估使用国际标准（IS）的BCR::ABL1转录水平，主要分子学反应（MMR）定义为BCR::ABL1^IS≤0.1%。不良事件（AE）监测采用常见不良事件术语标准（CTCAE）。BCR::ABL1突变分析由中心实验室（ICON，美国波特兰）通过Sanger测序进行。统计学分析采用Kaplan-Meier方法估计反应维持率。

**研究结果**

**患者（Patients）**：48例患者于2016年10月至2019年10月入组，截至最终分析截止日（2023年3月14日），中位暴露时间为3.5年（范围0.04-6.0年），较前一次分析额外增加1.4年。25例（52.1%）患者通过试验后途径（PTA）继续接受阿西米尼。23例（47.9%）停药，最常见原因为缺乏疗效（22.9%）和AE（8.3%）。大多数患者（52.1%）既往接受过≥3种TKI，包括达沙替尼（68.8%）、普纳替尼（60.4%）、伊马替尼（56.3%）、尼罗替尼（54.2%）。

**疗效（Efficacy）**

*患者接受阿西米尼200 mg BID起始剂量*：在45例可评估患者中（排除3例非典型或不可评估BCR::ABL1转录本），24例（53.3%）达到MMR，较前一次分析增加2例。多数患者（20/24）在截止时维持或加深了MMR。首次MMR的中位时间16.2周，Kaplan-Meier估计维持首次MMR至少144周的比例为86%（95% CI: 71.9–100.0%）。按是否既往接受普纳替尼分层，普纳替尼初治患者中MMR率为73.7%（14/19），普纳替尼经治患者为38.5%（10/26）。深层分子学反应（DMR）方面，14例（31.1%）至少达到MR4，12例（26.7%）达到MR4.5。此外，31例（68.9%）患者达到BCR::ABL1^IS≤1%。

*患者接受阿西米尼<200 mg BID起始剂量*：在150 mg BID组（4例可评估）和160 mg BID组（5例可评估）中，分别有2例和3例达到或维持BCR::ABL1^IS≤1%，分别有2例和2例达到或维持MMR；各1例最佳反应为MR4.5。

**安全性（Safety）**：安全性特征与前期分析一致，无新的或恶化的安全信号。最常见（≥25%）所有级别AE为疲劳（31.3%）、脂肪酶升高（29.2%）、腹泻和恶心（各27.1%）。≥3级AE发生率为60.4%，较前次分析未增加。4例（8.3%）因AE停药。特殊关注不良事件（AESI）包括胃肠道毒性（50.0%）、超敏反应（33.3%）、胰腺毒性（31.3%，主要为酶升高）和肝毒性（31.3%）。6例患者发生AOE，暴露校正发生率为每100患者年4.4例。3例患者死亡，其中2例为治疗中死亡（COVID-19肺炎和脑血管意外/心肌梗死各1例）。

**药代动力学（Pharmacokinetics）**：PK参数与无T315I突变患者无显著差异，支持200 mg BID剂量。

**结论与讨论**

该最终分析证实，在T315I突变CML-CP患者中，阿西米尼200 mg BID在长达约6年暴露后持续表现出高水平的持久疗效和一致的安全性、耐受性。多数患者（53.3%）达到持久MMR，且普纳替尼初治患者反应率更高（73.7% vs 38.5%），提示阿西米尼可作为T315I突变患者的优选治疗，甚至先于普纳替尼使用。安全性方面，停药率低（8.3%），AOE发生率可控，多数AE出现在治疗第一年，且无新的安全性信号。与普纳替尼和奥雷巴替尼的跨试验比较显示，阿西米尼的MMR率数值更高（需谨慎解读）。研究人员指出，对于存在CV危险因素的患者应进行基线风险评估和主动监测。最终结论：阿西米尼是T315I突变CML-CP患者有效且可耐受的治疗选择。